肾移植受者远期心脑血管疾病危险因素分析

　　肾移植后新发心脑血管疾病(CVD)的年发病率为3％～5％，是普通人群发病率的50倍，也是受者移植物带功死亡的主要病因，分别占受者移植后短期和远期死亡的30％和75％。因此，确定肾移植术后CVD高危人群，筛查并对其中可被修正的危险因素进行干预十分重要。

　　本研究对例肾移植受者进行了长期随访，探讨了肾移植受者远期CVD的危险因素，以期为改善肾移植受者预后、提高远期存活率提供依据。以下为摘录内容：

CVD定义　

　　(1)冠状动脉疾病：临床、心电图或实验室检查诊断的心肌梗死；典型心绞痛和／或冠状血管造影证实冠状动脉疾病；接受冠状动脉旁路手术或经皮腔内血管成形术；临床诊断的急性冠状动脉综合征。

　　(2)左心室肥厚：超声心动图检查示左心室质量指数增大(男性／2，女性／2)。

　　(3)充血性心力衰竭：根据临床和心功能判定。

　　(4)脑卒中：缺血性脑梗死或出血性脑血管意外。

　　(5)大血管动脉粥样硬化性疾病：超声检查证实颈动脉病变(动脉中层厚度增加和／或粥样斑块形成)，血管造影证实肾动脉粥样硬化性病变。

研究对象

　　年1月～年12月在医院医院全军器官移植中心行尸肾肾移植的名受者，其中男例，女例，平均年龄(39.3±8.3)岁(16～62岁)。所有患者均采用三联药物治疗，包括环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和糖皮质激素。

结果

CVD发病情况：例患者的随访中位时间为48个月(术后2d～60个月)。移植后第1、6、12、24、36、48、60个月新发CVD累积发病率分别为3.1％、5.4％、9.9％、13.0％、18.0％、21.1％、24.1％。随访期间共有l7例受者带功死亡，其中9例为CVD；围手术期(移植术后1个月内)有3例患者死亡，1例为心功能衰竭；远期死亡的14例患者中，心功能衰竭2例，心源性猝死2例，心律失常1例，脑血管意外1例，动脉血栓形成2例。

CVD发病相关危险因素单因素分析：在本随访结束时，名随访的患者中，87例出现新发CVD(CVD组)，例未出现新发CVD(非CVD组)。移植前受者临床基线特征单因素分析结果显示，两组的血胆固醇[(4.6±1.3)mmol／Lvs.(4.8±1.5)mmol／L，P=0.23]、甘油三酯水平[(1.2±0.7)mmol/Lvs.(1.3±0.9)mmol／L，P=0.28]，高血压(93.1％vs.96.3％，P=0.93)和BMI[(19.8±2.4)kg／m^2vs.(2O.3±2.1)kg／m^2，P=0.08]间差异无统计学意义；年龄[(37.2±5.9)岁vs.(39.9±4.6)岁，P=0.04]、移植前糖尿病(5.1％vs.12.6％，P=0.03)和CVD(21.9％vs.63.2％，P=0.01)发生率间差异有统计学意义。

　　移植后相关危险因素的单因素分析结果显示，CVD组受者移植后高血压(P=0.03)、高血脂(P=0.04)、糖尿病(P=0.01)、移植肾功能不全(血清肌酐mmol／L)(P=0.02)和蛋白尿(P=0.06)，发生率分别为86.2％、34.4％、26.4％、26.5％、16.1％，明显高于无CVD组的56.7％、19.7％、6.9％、13.1％、7.6％。

CVD发病相关危险因素多因素分析结果：移植受者术前有CVD和糖尿病史，术后CVD发病相对危险因素(relativerisk，RR)分别为6.34(95％CI3.76～14.60，P=0.)和2.19(95％CI1.32～3.97，P=0.)；移植术后糖尿病、高血压、高血脂、移植肾功能不全和蛋白尿CVD发病RR分别为2.82(95％CI1.33～7.26，P=0.)、1.18(95％CI1.02～1.34，P=0.04)、2.04(95％CI1.26—5.17，P=0.)、1.81(95％CI1.08～3.21，P=0.03)和1.56(95％CI1.12～3.54，P=0.05)；未见移植受者性别、年龄、肥胖和移植术前高血脂与CVD发病有关。

讨论

　　本研究对例肾移植受者长期随访的结果显示，CVD的5年累积发病率约为24.1％；术前存在的与CVD相关危险因素，如高血压、血脂异常和血糖代谢异常等，并不会因成功的肾脏移植术而被完全祛除：移植术后糖尿病、高血压、高血脂、移植肾功能不全和蛋白尿是术后新发CVD的危险因素。

在与CVD发病相关危险因素中，有部分因素能够被调整，如移植后血压、血脂、血糖和肾功能等，对此类危险因素进行适当干预，可减少CVD发病风险。

有研究显示，移植前高血压和免疫抑制剂是移植后高血压的主要病因。钙调神经蛋白抑制剂(CNI)，如环孢素、他克莫司，及糖皮质激素均可引发移植后高血压。与接受他克奠司患者相比，环孢素治疗的患者移植后高血压发生率更高，发生时间更短。

血脂异常是移植后常见的代谢障碍，肾移植术后60％～70％的患者均可出现，主要以高胆固醇血症和高甘油三酯血症为主。其中，高脂血症是动脉内膜损伤的加速因子，可加重移植物内部和外部血管的动脉粥样硬化性病变，增加罹患CVD的风险。大规模临床试验证实，降脂治疗可降低肾移植患者CVD的发生率和致残率。肾移植患者的高脂血症也可能与使用的免疫抑制剂有关。他克莫司对受者脂代谢的影响低于环孢素和西罗莫司，糖皮质激素累积用量是移植后高脂血症的最重要危险因素。相反，吗替麦考酚酯对脂代谢影响很低。

糖代谢异常或糖尿病可增加受者的CVD发病率。免疫抑制剂对人胰岛毒性与浓度和暴露时间相关，不同免疫抑制剂的胰岛毒性不同。选择不同的免疫抑制剂可影响肾移植糖尿病的危险性。避免高浓度免疫抑制剂的长期应用、剂量的最佳化可使糖尿病危险性降至最低程度，进而降低CVD风险。

肾小球滤过率降低也是CVD的独立危险因素，其每降低10ml／(min·1.73m^2)，可使罹患CVD的风险增加6％～10％。

蛋白尿在移植肾功能稳定的受者中发生率约为20％～40％，是CVD重要的危险因素。

临床使用的免疫抑制药物与CVD的危险性相关程度不同，在肾移植中应该强调个体化免疫治疗方案，选择低肾毒性免疫抑制剂，以减少CVD高危因素。

有些危险因素不能被调整或改变，如移植前有CVD病史和糖尿病，但此类危险因肾移植受者远期心脑血管疾病危险因素分析素可通过早期筛查，并给予针对性的干预来降低移植后CVD发生率。因此，对此类高危患者，移植前应行心血管负荷试验，以避免移植后发生CVD。

笔者在临床工作中也采取了一系列防治措施预防CVD危险，并取得较好效果。包括：(1)对移植受者行CVD危险因素评估；(2)规律随诊以早期诊断和治疗CVD；(3)保护移植肾功能；(4)根据(1)、(2)、(3)制订个体化免疫治疗方案，并及时调整；(5)改善生活方式；(6)严格控制血压和血糖；(7)应用降脂药物如他汀类药物控制高血脂，但避免应用胆汁酸螯合剂以减少对免疫抑制剂代谢的干扰。

总之，针对移植后CVD高发原因，采用行之有效的防治措施可减少肾移植受者的CVD远期发病率和死亡率，提高移植肾的长期存活率。

完整内容请查阅原文《肾移植受者远期心脑血管疾病危险因素分析》。

原文作者：石炳毅，王振，郑慧丽，钱叶勇，韩孟霞

作者单位：医院医院全军器官移植中心

原文来源：《中国医学科学院学报》June，9Vo1.31No.3