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心血管医生注意慢性阻塞性肺疾病可能影响

时间:2016-9-30 12:53:34 来源:心功能不全

心血管医生注意慢性阻塞性肺疾病可能影响

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慢性阻塞性肺疾病对心功能的影响机制作者：刘丹琴戴元荣

文章来源：中华医学杂志,,95(08)

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)常与其他疾病合并存在，对预后产生显著影响。包括心血管疾病、骨质疏松症、骨骼肌无力、代谢性疾病、支气管扩张、抑郁症等，其中心血管疾病是慢阻肺的主要并发症，是与慢阻肺共同存在的最为常见和重要的疾病[1]。慢阻肺患者最重要的危险因素包括吸烟、年龄及环境污染。但有研究表明慢阻肺对心血管疾病的影响独立于这些危险因素[2]。据流行病学统计慢阻肺合并心衰的患者出现概率很高，估计是11%～55%[3]。一项小型的病例对照研究，慢阻肺患者出现舒张功能障碍的概率是70.9%，而与之年龄相匹配的健康对照组出现的概率是27.5%[4]。近年来研究表明，慢阻肺所致肺气肿(包括静态及动态肺气肿)、肺动脉高压，骨骼肌无力，冠脉缺血等对心功能的影响密切相关[5]。

一、肺气肿对左心功能的影响肺气肿是慢阻肺的一种表型，是以终末细支气管远端异常及持续的扩大为病理特征，从而导致肺泡壁破坏及进行性气流受限，肺功能表现为功能残气量的增加。此病理过程所带来的肺力学表现为高内源性的呼吸末压力，可致胸膜内的压力增加，从而损害心功能。其中，肺气肿包括静态肺气肿及动态肺气肿。

1静态肺气肿对左心功能的影响目前有许多研究，从肺气肿所致呼吸力学的改变，探讨对心功能的影响。Malerba等[4]研究表明，在没有任何心血管疾病的慢阻肺患者的早期阶段，亚临床的左室充盈受损发生是很频繁的。Jorgensen等[6]就重度肺气肿对心脏大小及功能的影响做了一系列的相关实验，表明重度肺气肿患者左心室舒张末容积减小。后借助于MRI技术，证实重度肺气肿患者具有胸内血流量、左心室舒张末容积、搏出量及搏出功均减小的特点[7]。

为了证明是否只有重度肺气肿对心功能有影响，Watz等[8]就一个大样本人群研究，通过严重程度的分级，结果提示慢阻肺的严重程度与心功能的严重程度有直接的关系，当吸气量与肺总量之比(IC/TLC)≤0.25时，存在左心室充盈受损，IC/TLC与左心室舒张末直径相关性最密切，IC/TLC是心脏大小独立的预测因子；另外，还提示心腔的大小及左室舒张充盈功能受损与静态肺气肿指标，如用力肺活量、残气量、IC/TLC比肺通气功能(如第1秒用力呼气量占预计值的百分比和弥散功能)有更强的相关性。可见静态肺气肿对心功能的损害是不可忽视的，其原因可能与肺气肿影响血流动力学如回心血量减少、肺静脉面积的减少等有关[9]。

Barr等[10]从影像学进一步证实肺气肿CT值增加10%与左心室舒张末期容积、每搏量及心输出量减少成线性关系，并且发现近期吸烟者较既往吸烟及不吸烟者的关联更强。另外气流受限的严重程度同样也与左心室结构及功能有关。说明在慢阻肺的早期开始即出现心功能的损害，且其严重程度与肺气肿的严重程度密切相关。

2动态肺气肿对左心功能的影响不仅静态肺气肿对心功能有损害，诸多试验表明，动态肺气肿在左心功能的损害方面亦起着重要的作用。临床中，对于伴有气流受限的患者，比如流速的增加或是呼吸频率的增加所导致功能残气量的增加，这种特征被称之为动态肺气肿，在慢阻肺的患者运动过程中尤为常见。

通过心肺功能运动试验来监测慢阻肺的患者动态肺气肿对心血管功能的损害，Tzani等[11]研究发现对于不同严重程度的慢阻肺患者，其动态肺气肿与心肺运动试验之间有着密切的相关性。另Le等[12]实验进一步提示，动态肺气肿的严重程度不仅和每搏氧量呈负相关，还与收缩压、心率、和两者之间的乘积呈负相关，而这两者之间的乘积又反映了心肌运动时的摄氧量，换句话说，动态肺气肿越严重，心肌摄氧量越少，每搏量越低。国外研究表明，6min步行试验减少与左心室舒张功能充盈受损独立相关[8]。

近期实验表明，重度肺气肿的患者在肺减容术后，动态肺过度通气减少，而心脏对运动的耐量提高，以及氧脉搏及脉压与收缩压及舒张压均不同[13]。另外，Come等[14]发现通过肺减容术后，肺气肿的减少与氧脉搏的提高有重要相关性，可见，氧脉搏这个指标可以考虑作为心肺功能及心搏量的一个非侵袭性的一个指标。

摄氧效率斜率(OUES)，是一个测量心肺及骨骼肌适应性的客观的指标；研究表明，75%OUES可以作为亚极量运动水平心肺功能的评价指标。Ramponi等[15]实验表明，在稳定的肺康复项目之后，亚极量的心功能的提高与运动中通气功能的提高有明显的相关性。

二、慢阻肺所致肺动脉高压对右心功能的影响慢阻肺是一种以肺部局部炎症反应及气道重塑为特征的慢性气道疾病同时也可以通过介导氧化/抗氧化、凋亡/抗凋亡失衡而引起全身慢性炎症反应，导致全身不良效应。肺动脉高压是慢阻肺的一个重要合并症。Weitzenblum等[16]研究发现平均肺动脉压与慢阻肺的严重程度密切相关。且肺动脉压力升高是慢性心力衰竭患者预后的独立危险因素。肺动脉高压可能从以下几方面影响右心功能。

1低氧性肺血管收缩临床上低氧血症可导致慢阻肺患者发生严重的肺动脉高压和右心衰竭，其机制是通过直接或间接机制引起肺血管收缩：(1)低氧可抑制腺苷三磷酸依赖钾离子通道，引起肺血管平滑肌细胞去极化，导致肺血管收缩；(2)低氧可能通过诱导许多内源性缩血管介质，如白三烯、组胺、5–羟色胺、血管紧张素II、儿茶酚胺等的产生而间接导致肺血管收缩。影响右心后负荷增加，从而影响右心功能。

2炎症反应及肺血管重构多个研究表明，慢阻肺的全身炎症效应致使心血管系统的损害[17,18]。炎症和(或)损伤修复机制紊乱参与肺血管的重塑和功能改变，从而导致肺血管阻力升高，导致右心室肥厚及收缩功能障碍[19]。血清C反应蛋白和白细胞介素(IL)–6及单核细胞趋化蛋白–1与平均肺动脉压相关，表明全身炎症反应也可能增加慢阻肺患者发生肺动脉高压的危险。张健全等[20]研究表明，IL–17与肺组织破坏、气道炎症、肺动脉重构和气流受限密切相关，肺腺泡肌型动脉中，内膜弹力纤维突向管腔不规则增生，内膜显著增厚，中膜平滑肌细胞增生，排列紊乱。

3肺气肿所致肺血管床破坏肺气肿可导致肺毛细血管床破坏，从而增加肺血管阻力，引起肺动脉高压。可能的解释是：

(1)肺气肿患者，高呼吸末压力所致外周血流量回流阻力加大，导致胸腔内血流量减少，从而致右心室舒张末期维度减小，另因为肺实质直接的破坏，或血管床的减少，导致肺循环血流量减少。

(2)肺气肿导致右心室机械性的被挤压，更加重了舒张末期心脏活动受限。前负荷减少，最终导致心室每搏输出量及搏出功减少。

4肺血管内皮功能紊乱血管内皮细胞在肺循环调节中起重要作用，内皮细胞可释放舒张血管物质即内皮细胞衍生舒张因子(如NO)，合并肺动脉高压的慢阻肺患者肺动脉内皮NO合成酶表达减少，导致内源性NO产生减少，从而肺血管收缩。前列环素也是内皮细胞产生的一种舒张血管物质，肺气肿患者的肺动脉前列环素合成酶表达下降，前列环素水平的降低导致肺血管舒张受损，循环阻力增加，因而产生肺动脉高压，右心后负荷增加，从而影响右心功能。

三、呼吸肌无力对左心功能的影响慢阻肺患者通常表现为骨骼肌消耗和营养不良等。相关研究表明，呼吸肌无力在慢阻肺患者中占32%，且随着慢阻肺的严重程度有上升的趋势[21]。呼吸肌泵是局部及全身循环效应的基础，因为它可以通过运动将外周静脉血液回流至心脏，维持中心静脉压、舒张末容积、每搏量及心输出量，通过这种方式，呼吸肌泵因激活所致肌肉被利用，因此间接导致肌肉缺氧，最终导致回心血量减少[22]。最终导致左心舒张功能障碍。另一方面，呼吸肌的萎缩削弱了心血管对运动的反应，两者均能影响心功能。相关原因如下：

1局部及全身炎症效应呼吸肌功能异常或损耗是慢阻肺最重要的全身效应之一，是运动受限的重要因素，而且是病残率和病死率的独立预测因子。骨骼肌质量降低的慢阻肺患者活动耐量降低，生活质量明显下降。Rabinovich等[23]研究表明，慢阻肺患者较正常者的股四头肌内肿瘤坏死因子(TNF)–α上调，认为骨骼肌可能是慢阻肺全身性炎症的根源。国外Meta分析提示，在稳定期慢阻肺患者与健康者相比，其血清中的炎症指标，如C反应蛋白，纤维蛋白原，白细胞计数及TNF–α均升高，提示慢阻肺的全身炎症反应效应[24]。

2吸烟有实验表明，吸烟与骨骼肌的长度减少有关[25]。健康的吸烟者及慢阻肺的吸烟者比较，吸烟可诱导肌肉萎缩，减少肌肉纤维蛋白合成，诱导肌肉的氧化应激效应，和增加肌肉分解代谢相关基因的表达，以及肌肉生长的抑制[26]。同时长期暴露与香烟的动物肌肉呈进行性萎缩，也得到了证实。最终结果是呼吸肌无力，心脏收缩减弱，心排量减少。

3营养不良低体质量或体质指数(BMI)减小与慢阻肺的病死率呈正相关，且在重症慢阻肺患者中尤为显著。相关实验表明，BMI和肺气肿程度之间存在很强的负相关性[27]。Teopompi等[28]研究表明，不含脂肪物质的减少对慢阻肺患者在动态肺气肿过程中的运动耐量减少起着重要的作用，并且和心血管对运动反应差有着明显的相关性，且除了肺功能的损害之外，在慢阻肺患者骨骼肌耗损和运动耐量通常是并存的。

系统和局部炎症、吸烟、营养不良、失用、氧化应激及糖皮质激素的使用、激素紊乱、年龄等多种因素都可导致慢阻肺患者骨骼肌质量降低和功能异常[29]。郭巍等[30]研究表明，鉴定出可能与慢阻肺骨骼肌萎缩发生密切相关的12种蛋白(8种相关结构蛋白，4种相关功能蛋白)，可能对于慢阻肺患者外周骨骼肌萎缩病理的分子水平研究及临床治疗具有重要意义。

四、冠脉缺血对全心功能的影响据一项人群调查，冠状动脉疾病(CAD)是充血性心力衰竭的最重要的危险因素，占总体危险因素的61.6%。随着慢阻肺中动脉硬化和CAD的增加，用CAD来解释慢阻肺患者中慢性心力衰竭发病率高的原因是最合理，同时，也有证据表明冠脉缺血从而导致的心肌缺血可以使慢阻肺舒张功能障碍[31]，其可能与缺氧使细胞膜对Ca2＋的通透性增加，向细胞内转运的Ca2＋增加，肌肉兴奋性增强，致使血管平滑肌收缩，从而影响心肌舒缩功能有关。

另外，血管紧张素转化酶在肺组织浓度较高，并且慢阻肺的慢性缺氧能激发肾素血管紧张素(RAS)系统，RAS具有促炎及促纤维化得作用，RAS系统的过度刺激可导致内皮功能紊乱，也可导致血管收缩[32]。另RAS在动脉硬化，心脏重构及体液潴留中均有重要作用。因此，RAS系统激活可能在慢阻肺患者心功能不全的发病机制上起一定的作用。

总之，了解慢阻肺对心功能的影响至关重要，临床中慢阻肺常常伴发心血管疾病，如CAD、心力衰竭、心律失常等。从机械及血流动力学的角度，再结合慢阻肺的发病机制(肺气肿、肺动脉高压、骨骼肌无力等)，导致心脏机械性受压、前负荷减少、后负荷增加以及心脏本身缺血缺氧，共同导致心脏收缩或舒张功能障碍。更全面了解慢阻肺及心功能两者之间的关系，将减少临床漏诊率，并且有助于临床不同阶段的干预及最佳治疗目标的确认，从而使临床干预获益最大化，从而减轻经济负担，需要更全面的认识其机制，仍需进一步研究。

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