胰岛素在糖尿病心功能不全中的作用丨Bio

BioArt按：日前，国际心血管领域一流期刊Circulation杂志（影响因子：17.05，该杂志在心血管同类期刊中的影响因子排名第1位）在线发表了题为“InhibitingInsulin-Mediatedβ2ARActivationPreventsDiabetes-AssociatedCardiacDysfunction”的研究论文，该研究提示以β2肾上腺素受体和GRK2为靶点，阻断胰岛素受体在心肌细胞的下游信号通路，对于糖尿病诱发的心功能损伤具有保护作用，对于临床治疗糖尿病患者尤其是合并心脏疾病患者正确使用胰岛素减少心功能损伤提供了理论依据，对降低糖尿病患者的心血管疾病的发生率和死亡率，探索新的治疗靶点具有重要的临床指导意义。华中科技大学基础医学院付琴副教授为论文的共同第一作者，文章第一完成单位为加州大学戴维斯分校，通讯作者为YangK.Xiang。

论文解读：

心血管疾病是糖尿病患者的主要死因，糖尿病患者更易患有心力衰竭，而某些降血糖药物可能会促进糖尿病患者的心力衰竭的发展。如何在治疗糖尿病时降低心血管疾病风险成为临床治疗面临的普遍难题，因此，研究糖尿病所引起的心力衰竭的发病机制具有重要的临床意义。

高胰岛素血症是糖尿病的一个重要标志，同时也是糖尿病心力衰竭发生的重要因素。临床研究显示采用胰岛素强化控制血糖治疗可能会增加糖尿病心血管疾病发生率。YangK.Xiang课题组此前在在Diabetes(,PMID:)首先报道了胰岛素受体和β2肾上腺素受体在心脏形成复合体，而胰岛素刺激可促进心肌细胞复合体的解离，β2肾上腺素受体在GRK2位点磷酸化后与Gi蛋白偶联并內吞，进而抑制β肾上腺素受体介导的心肌细胞收缩功能（CellSignal.，PMID:）。由于β肾上腺素受体不仅主要调控心脏收缩功能，在心力衰竭的发生发展中也具有重要作用。因此，在糖尿病患者胰岛素可能通过与β2肾上腺素受体信号通路之间的交叉对话抑制而损伤心肌细胞功能，参与糖尿病患者心力衰竭的发生发展。该课题组还在高脂饮食糖尿病小鼠发现，尽管糖尿病早期并未出现心功能损伤，但心脏储备功能已经受损，并且与β2肾上腺素受体磷酸化密切相关，基因敲除β2肾上腺素受体可恢复糖尿病早期小鼠的心脏储备功能（JPhysiol.，PMID:）。

发表在Circulation杂志上的研究进一步发现糖尿病最终促进心脏功能出现严重受损，而β肾上腺素受体阻断剂卡维地洛carvedilol和抗抑郁药帕罗西汀paroxetine（GRK2抑制剂）尽管对高血糖和高胰岛素没有明显改善，但可以逆转糖尿病的心肌细胞损害并恢复心脏功能。该研究提示以β2肾上腺素受体和GRK2为靶点，阻断胰岛素受体在心肌细胞的下游信号通路，对于糖尿病诱发的心功能损伤具有保护作用。β1肾上腺素受体在心脏占有主导地位，临床治疗心脏疾病的药物大多数为选择性β1肾上腺素受体阻断剂；而我们的研究表明，尽管β2肾上腺素受体在心脏分布较少，但在糖尿病心力衰竭的发生发展中具有重要的调控作用。而CarvedilolOrMetoprololEuropeanTrial(COMET)临床研究亦显示对于增加糖尿病合并心力衰竭患者的存活率，非选择性β肾上腺素受体阻断剂(同时阻断β1和β2肾上腺素受体)carvedilol作用优于选择性β1受体阻断剂metaprolol，提示阻断β2肾上腺素受体可能对糖尿病治疗带来更多的益处。Paroxetine是选择性五羟色胺（5-HT）摄取抑制药用于治疗抑郁，亦可抑制GRK2的活性。该项研究表明GRK2参与糖尿病心力衰竭的发生，因此，GRK2可能开发为一个新的药物靶点而改善心脏功能，保护心脏。

这项研究结果还提示对于糖尿病早期患者需要注意监测心脏储备功能，进行早期干预和治疗。由于在心力衰竭时胰岛素信号通路往往也受损，出现胰岛素抵抗，临床医师在治疗糖尿病合并心力衰竭的患者时，需要考虑胰岛素对心脏的作用，在改善血糖的同时避免过高的胰岛素加重对心脏的损害。

作者简介：

付琴，博士，华中科技大学同济医学院药理学系副教授。年本科毕业于同济医科大学临床医疗系后留校工作，年获得华中科技大学同济医学院药理学博士学位~年德国柏林Max-Delbrueck分子医学中心访问学者；~年美国伊利诺伊大学香槟分校和加州大学戴维斯分校博士后。主要研究方向为β肾上腺素受体在心血管疾病中的作用。目前主要研究β肾上腺素受体在糖尿病心血管并发症的发病机制以及治疗靶点。

YangK.Xiang美国加州大学戴维斯分校药理学系教授。本科毕业于武汉大学，在美国俄勒冈大学获得博士学位。主要致力于G蛋白偶联受体（GPCR)家族中的肾上腺素能受体的研究。目前主要研究胰岛素受体和肾上腺素受体信号通路的交叉对话在糖尿病，心血管疾病以及阿尔兹海默病发病机制中的作用。同时通过在活体细胞的单分子标记可视技术，深入研究单细胞内的蛋白相互作用以及在生理和病理状态下肾上腺素受体的作用，探寻新的心脑疾病治疗策略和药物治疗靶点。

BioArt，一心







































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