药理学第二十六章治疗心力衰竭的药

充血性心力衰竭Congestiveheartfailure(CHF)

概述：

心肌收缩力↓→心脏不能泵出足够的血液满足机体需要。

临床表现为血液灌流不足，肺循环和体循环淤血等。

药物治疗是CHF的主要治疗手段。

心力衰竭的病理生理学机制（了解）

1.心衰时心肌功能和结构的变化：

心肌功能变化

心肌收缩力↓，心率↑，前、后负荷↑，耗氧量↑。收缩及舒张功能障碍，血流动力学参数变化。

心脏结构变化

心肌细胞的变化：细胞凋亡。心肌细胞外基质（ECM）的变化：心肌纤维化。心肌肥厚和心室重构。

2.心衰时神经内分泌的变化：

交感神经系统激活；RAAS系统激活；其他：AVP↑、ET↑、TNF-α↑、ANP↑、NO↓，PGI2。

3.心衰时心肌肾上腺素β受体信号转导的变化：

β1受体密度下调；β1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联：CHF时，兴奋性G蛋白(Gs)↓→β1受体激动效应↓，AC活性↓→cAMP↓→[Ca++]i↓→心肌收缩障碍；G蛋白耦联受体激酶(GRKs)活性增加；增加β受体磷酸化，与G蛋白脱耦联而减敏。

治疗CHF药物分类

1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药

血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(ACEI)：卡托普利等。

血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等。

醛固酮拮抗药：螺内酯等。

2.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等。

3.β受体阻断药：卡维地洛等。

4.正性肌力药物

强心苷类药：地高辛等。

非苷类正性肌力作用药：米力农等。

5.血管扩张药：硝普钠、肼屈嗪、哌唑嗪等。

6.钙增敏药及钙通道阻滞药

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药

一、血管紧张素I转化酶抑制药

卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。

[作用机制]

1、抑制AngI转化酶活性，使AngII量降低。

2、抑制缓激肽（BK）的降解，使血中BK含量增高，促进NO、血管内皮超极化因子和PGI2的生成发挥作用。

3、直接或间接降低NA、加压素、ET1的含量，增加腺苷酸环化酶活性和细胞内cAMP含量。

4、对血流动力学的影响（1）降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾血流量。（2）降低室壁张力，改善心舒张功能。

5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。

[逆转肥厚重构的机制]

1、AngII的促生长作用

AngII快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达，促进了细胞生长、增殖，2、对重构肥厚起了主要介导作用。

3、ACE抑制药减少AngII的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在CHF治疗中取得较好的效果。

[临床应用]

治疗CHF疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动力学，提高运动耐力，改进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。

二、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药

氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦

特点应用

1、直接阻断血管紧张素II（AngII）与其受体的结合→发挥拮抗。

作用：（1）拮抗ACE途径产生的AngII。

（2）拮抗对非ACE途径产生的AngII。

（3）拮抗AngII的促生长作用途似ACE抑制药。

利尿药

氢氯噻嗪、呋塞米

作用及应用

1、促进Na+、水排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除水肿。

2、对轻度CHF单用效果良好，高血压+心衰患者，首选。

3、仅用于水钠潴留患者，不必长期应用，影响离子平衡，补K+。

β受体阻断药

美托洛尔及卡维洛尔

由禁忌症到适应症，可能成为治疗CHF的第一线治疗药物，早期应用，对改善预后有价值。

[作用及机理]

1、抑制交感神经张力，阻断儿茶酚胺对心脏的毒性；

2、上调β1-R，恢复其对儿茶酚胺的敏感性。

3、抑制RAAS，减轻心脏前后负荷。

4、减慢心率和减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒张功能，改善CHF时的血流动力学效应。

[临床应用及注意]

1、主用于扩张型心肌病及缺血性CHF（II-III级）患者。

2、显效慢，从小剂量开始，与其他抗CHF药合并应用。

3、严重心动过缓，左室功能减退，传导阻滞，低血压，哮喘者禁用或慎用。

正性肌力药物

强心苷类

地高辛

[药理作用]

1、正性肌力作用：加强心肌收缩力，能增加衰竭心脏的每搏做功并增加搏出量。

2、对神经—激素的作用于（减慢心率）。

心收缩力增强→输出量增加→A压力↑→刺激颈A体、主A弓压力感受器→兴奋迷走中枢而增强迷走神经冲动传导，使心率减慢。

3、对心肌电生理特性的影响（1）治疗量，通过兴奋迷走神经活性加速K+外流，增加最大舒张电位，而降低窦房结自律性→心率减慢。（2）大剂量直接抑制心脏传导系统。

4对肾脏的作用：（1）地高辛对心衰患者输出量增多，肾血流量和滤过率增加，尿增加。（2）直接抑制肾小管Na+—K+—ATP酶，减少肾小管对Na+的再吸收，尿增加。

5、对心电图的影响（1）治疗量时使T波压低，甚至倒置，S-T段呈鱼钩状，P-R延长。（2）中毒量：可引起各种心律失常。

[正性肌力作用机制]

抑制心肌细胞膜上的Na+—K+—ATP酶，抑制Na+、K+的交换，促进Na+—Ca2+效换，心肌细胞内Ca2+↑，心肌收缩力增强。

[体内过程]

1、口服吸收生物利用度约60—80%，随血流分布全身各组织浓度为肾胰肝骨骼肌〉脑。

2、原形肾排出60—90%，约7%胆道排出。t1/2为36小时。

[临床应用]

1、治疗CHF是地高辛最佳适应症：对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效。

2、心房颤动：不能使房颤停止，主要是保护心室免受过多冲动的影响。

3、心房扑动：首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。

[不良反应]

1、消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

2、神经系统症状：头痛、眩晕、幻觉、视力下降，黄、绿视等。

3、心脏毒性反应：各种类型的心律失常。

[中毒解救]

1、停药，可口服或iv滴注钾，阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶结合，阻止毒性发展。

2、快速性心律失常：（1）苯妥英钠或利多卡因（2）地高辛抗体Fab片段。

3、缓慢性心律失常：阿托品。

[用法]

1、0.25mg/日连6—7日达稳定而有效浓度。改善症状，降低再入院率，减少CHF恶化所致的病死率及住院率。对总死亡率无影响。

2、与利尿药，ACE抑制药合用使CHF稳定。

洋地黄毒苷作用、用途，不良反应防治与地高辛相同。为口服药，需先用全效量，再用维持量给药，现少用。

去乙酰毛花苷（西地兰）、毒毛花苷K

作用、用途、不良反应同地高辛。作用快，仅iv给药，用于治疗CHF的危急症状的治疗。需先用全效量，再用维持量给药法。

非苷类正性肌力药

磷酸二酯酶抑制药：氨力农、米力农、维司力农

特点及应用

1、作用机理抑制PDE活性→细胞内cAMP↑→心肌收缩力增强和血管扩张。

2、iv给药只用于顽固性心衰的短期治疗。

3、长期用药，病死率高。

扩血管药

1、扩张小V：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯，主要扩张静脉降低心脏前负荷，略降心脏后负荷，选择性扩张心外膜冠状血管，增加冠脉流量，促进心脏收缩和舒张功能。主用于冠心病、肺内压高所致CHF患者。

2、扩张小A：肼屈嗪、降低心脏后负荷，增加心排出量，也能明显增加肾血流量。主用于肾功能不良或不耐ACE抑制药的CHF，明显降低死亡率。

3、扩张小A、V：硝普钠、哌唑嗪，降低心脏前后负荷的作用快，可快速控制危急CHF，iv给药。

钙增敏药及钙离子通道阻滞药

1、短效钙拮抗药硝苯地平等使CHF恶化，增加病死率。主要因抑制心脏收缩和反射性兴奋交感神经系统，不适用。

2、长效钙拮抗药氨氯地平在治疗时不伴有交感神经系统兴奋，且可减低心肌肥厚，可用。

简答题

1.心衰时有哪些调节机制发生变化？

2.什么是强心苷？其基本化学结构的特点是什么？

3.强心苷心脏外系统的作用有哪些？

4.强心苷中毒时如何处理？

5.简述强心苷加强心肌收缩力的特点。

6.能增强强心苷毒性的因素有哪些？

7.强心苷对心脏有何作用？对心肌细胞内离子有什么影响？为什么？

8.强心苷类的化学结构对各种不同制剂体内过程的影响。

论述题

1.治疗慢性心功能不全的药物有哪几类？主要代表药是什么？

2.论述强心苷正性肌力作用的机制。

3.强心苷治疗心衰的药理作用。

4.血管紧张素I转化酶抑制药防止和减轻心肌肥厚的机制。

5.论述强心苷中毒的原理，表现及防治。

6.心源性哮喘科用什么药物治疗？为什么？

7.强心苷治疗充血性心力衰竭的药理学基础。

8.试述强心苷治疗阵发性室上性心动过速，心房纤颤和心房扑动的药理依据。

9.治疗充血性心力衰竭选用强心苷而不用肾上腺素或异丙肾上腺素的原因。

10.试述β受体阻断药卡维地洛治疗心功能不全的作用，作用机制及临床应用。

英文

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