名家视点心肾相依全面保护心衰伴肾

张健中医院

心肾综合征概念及在心衰患者中的流行病学

　　心脏病与肾脏病存在紧密联系，两者相互影响，互为因果。年KDIGO/ADQI发表专家共识，明确了心肾综合征的概念：心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征。根据心肾发病的急慢和先后，将心肾综合征分为5个亚型：Ⅰ型（急性心肾综合征），主要是急性心功能障碍导致急性肾损伤；Ⅱ型（慢性心肾综合征），即慢性心功能不全导致慢性肾脏病进行性恶化；Ⅲ型（急性肾心综合征），其特点是原发性肾脏功能急剧恶化导致的急性心功能不全；Ⅳ型（慢性肾心综合征），指慢性肾脏病引起的心功能下降、左室肥厚、左室舒张功能减退和/或心血管不良事件增加；Ⅴ型（继发性心肾综合征），为系统性疾病（如败血症、糖尿病等）引起的心脏及肾脏功能损害。心肾综合征概念的提出与确立，标志着对心、肾疾病关系特殊性的认识有了重大提高。在临床上，无论是心脏科还是肾脏科医生均应高度重视心肾共病问题。

　　大量流行病学资料表明，心肾综合征在心衰患者中的患病率高且与预后密切相关。年Smith等对16项研究例住院或非住院心衰患者的数据进行系统性综述和荟萃分析，结果显示，63%的心衰患者伴肾功能不全，29%的心衰患者伴中重度肾功能不全；与肾功能正常者相比，伴肾功能不全的心衰患者全因死亡率增加56%（P0.），中重度肾功能不全者死亡率则增至2.31倍（P0.）；肌酐水平每增加0.5mg/dl，死亡率增加15%，估算肾小球滤过率（eGFR）每下降10ml/min，死亡率增加7%。年Heywood等对美国急性失代偿心衰国家登记研究（ADHERE）数据库中例患者进行的分析显示，入院时仅9%的急性失代偿心衰患者肾功能正常，高达91%的患者均存在不同程度的肾功能损害。年Dimopoulos等对例心衰患者的研究发现，其中50%合并肾功能不全，且伴肾功能不全者死亡率为肾功能正常者的3倍。Hillege等研究显示，肾功能不全（以GFR为评估指标）甚至比心功能不全[以左室射血分数（LVEF）为评估指标]更能预测慢性心衰患者的死亡风险。CHARM研究对例心血管病患者平均随访34个月，发现GFR60ml/min是慢性心衰患者死亡和/或住院的独立预测因子，GFR每下降10%，死亡或再住院率增加10%（P0.）。CATS研究将首次前壁心肌梗死的患者按基线GFR分为高、中、低三组，结果显示这三组患者1年后慢性心衰发生率分别为24.0%、28.9%和41.2%（P0.01），即心肌梗死时，基础GFR低者发生慢性心衰的风险显著增加。

　　以上数据表明，肾功能不全在心衰患者中非常常见，且合并肾功能不全是心衰患者预后不良的一个独立预测指标。因此，对于伴肾功能不全的心衰患者，在改善心脏功能的同时应 　　目前，心肾综合征的发病机制尽管尚未完全明确，但已发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、一氧化氮/活性氧自由基（ROS）的失衡、炎症、交感神经系统是心肾相互作用中的重要调控因子。其中，RAAS过度激活在心肾综合征的发生发展中起重要作用，包括循环中的RAAS和肾脏组织局部的RAAS。

　　心衰时，心排血量减少，循环血流量减少，肾灌注压降低，发挥防御机制的RAAS被激活，通过血液动力学和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮等的作用，减少原尿生成并增加重吸收，以维持重要器官血液灌注。但RAAS过度激活将导致肾脏缺氧、血管收缩、肾小球内高压、肾小球硬化、肾小管间质纤维化及蛋白尿等，并通过激活NADPH氧化酶促进ROS生成，通过NF-κB导致血管炎性反应，同时激活交感神经系统。而且，近年来随着细胞生物学及分子生物学的不断发展，人们发现广泛存在于肾脏、心脏、脑等多种器官和组织中的RAAS可在局部合成AngⅡ，独立于循环RAAS之外，其发挥作用依赖于组织中的血管紧张素转换酶（ACE），对组织器官的影响是长期、慢性的，包括血管壁增殖、心肌肥厚、肾小球内高压等。因此，抑制循环及组织器官中的RAAS过度激活是心肾综合征的一个重要治疗策略，例如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。ACEI是目前公认治疗慢性心衰的基石药物，在治疗伴肾功能不全的心衰患者时，选择具有明确肾功能保护证据的药物可进一步优化治疗，使患者最大获益。

ACEI对肾脏的作用及在心衰伴肾功能不全患者中的应用原则

　　年ACEI在心血管病中应用中国专家共识概括了ACEI对肾脏的作用：ACEI能降低肾血管阻力，增加肾脏血流，促进钠和水的排泄，其扩张肾小球出球小动脉的作用超过扩张入球小动脉，因此GFR不变或轻度下降。ACEI对肾脏病伴有蛋白患者具有明显的肾脏保护作用，可改善肾小球内高压、高灌注和高滤过，减少蛋白尿。该共识同时指出，ACEI用药最初2个月可增加血尿素氮或肌酐水平，升幅30%为预期反应，可继续治疗。年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》建议所有LVEF下降的心衰患者必须且终身使用ACEI，对于血肌酐水平升高者只要未超过3mg/dl均可以使用ACEI。实际上，研究表明，使用ACEI类药物后血肌酐升高的亚组患者肾脏保护获益更明显，若过早中断ACEI治疗反而会导致高死亡风险。Butler等研究分析了心衰治疗药物与肾功能恶化之间的关系，结果显示应用ACEI治疗无论大剂量（20mg/d）、中剂量（11~20mg/d）还是小剂量（10mg/d），均与肾功能恶化的发生无关。因此，在密切监测下，只要没有出现持续的肾功能恶化和高钾血症，均应继续使用ACEI治疗。

优化ACEI治疗，兼顾心脏和肾脏保护

　　从心脏保护角度来看，ACEI治疗心衰患者的益处已得到大量循证医学证据的证实，为国内外指南一致推荐的心衰首选和基石药物。荟萃分析结果表明，ACEI降低心衰患者总死亡率23%，降低因心衰住院或死亡风险35%。中国慢性心衰患者应用贝那普利的有效性和安全性荟萃分析显示，贝那普利5~20mg/d平均治疗3.6个月，可提高LVEF6.5%。Colfer等研究显示，慢性心衰患者应用贝那普利5~20mg每日1次治疗12周后，运动耐量持续时间增加95秒（P=0.，与安慰剂相比），NYHA心功能分级也得到显著改善。

　　从肾脏保护角度来看，充分循证医学证据已经证实贝那普利可降低肾功能不全患者蛋白尿水平，并减少终点事件，延缓肾脏疾病进展。ESBARI研究显示，贝那普利20mg/d治疗3.4年可为不同程度肾功能不全患者提供肾脏保护，对于基线血肌酐水平在1.5~3.0mg/dl的患者（组1），贝那普利可减少蛋白尿49%；对于基线血肌酐水平在3.1~5.0mg/dl的患者（组2），贝那普利可显著降低血清肌酐倍增、终末期肾病或死亡的风险43%，减少蛋白尿52%，并延缓肾功能减退速度23%，而且这种益处与血压控制无关（图1）。AIPRI研究显示，对于不同原因导致的轻中度肾功能不全患者（血肌酐1.5~4.0mg/dl），贝那普利10mg/d治疗3年可降低主要终点事件（肌酐倍增或透析）发生率53%，显著延缓肾脏疾病进展。

图1.对不同程度肾功能不全患者，贝那普利均可减少蛋白尿

　　ROAD研究探索了RAS抑制剂的最佳抗蛋白尿剂量，结果显示，对于伴有明显蛋白尿（1.0g/24h）的中国慢性肾功能不全（血肌酐1.5~5.0mg/dl）患者，大剂量贝那普利（平均20mg/d，范围10~40mg/d）治疗3.7年，较常规剂量（10mg/d）更有效降低蛋白尿水平，两组患者蛋白尿自基线降幅分别为50%和38%（P0.05）；而且，大剂量比常规剂量贝那普利显著降低终点事件（血肌酐倍增、终末期肾病或死亡）的风险达51%（95%CI：4.8~73.3）；约60%的慢性肾脏病患者口服双倍传统剂量贝那普利（20mg/d）能够达到最佳抗蛋白尿效果；该研究还发现，在安全性方面，提高贝那普利剂量并未增加主要不良事件的发生率。Law等对96项试验的荟萃分析显示，ACEI剂量增加并不会导致不良反应增加。以上结果提示，为获得最佳肾脏保护作用，建议贝那普利应用剂量为20mg/d，而这也是年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐贝那普利用于抗心衰治疗的靶剂量。

　　ACEI的肾脏保护作用独立于其降压作用，究其机制可能与组织亲和力有关。高组织亲和力ACEI更易穿透至局部组织内部，从而更好地抑制组织RAAS的过度激活，发挥靶器官保护作用。欧美专家共识《组织血管紧张素转换酶的相关性：机制和终点数据阐述》指出，ACEI组织亲和力是决定临床疗效的最重要因素；在临床常用ACEI中，贝那普利与喹那普利并列为组织亲和力最高的ACEI。体外同位素标记检测显示，贝那普利对肾脏组织ACE的亲和力高达90%，这或许是其肾脏保护机制的一个很好解释。

　　从盐酸贝那普利片说明书中可见，贝那普利多次给药（5~20mgqd）后药代动力学无变化，无积蓄，主要经代谢消除，轻中度患者无需调整剂量；而且，贝那普利与血清蛋白结合率高达约95%，服用2小时后，常规血液透析对其血浆浓度无影响，透析后无需补充药物。

结语

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