国庆特刊寻找打开心衰治疗之门的ld

第六篇是由贺治青教授为我们带来的《寻找打开心衰治疗之门的“金钥匙”——慢性心功能不全患者心肌细胞表观遗传学重编程现象的发现》。

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作者介绍

贺治青

医学博士，医院心血管内科主治医师、助教，主任助理。主持国家自然基金青年基金项目及上海市科委中医引导项目各1项。作为主要申请和研究者先后参与了包括子项目、国家科技重大专项子课题、国家自然基金重点项目、国家自然基金重大项目培育项目、上海市医学领军人才、上海市优秀学术带头人项目在内的十余项国家、上海市和军队课题。近5年发表SCI论文20篇。

奖励：先后获上海市康复医学科技奖一等奖、上海市科技进步奖一等奖、上海中西结合科学技术奖二等奖、中国中西医结合学会科技进步奖一等奖各1项。年获得第十四届心脏影像及心脏干预大会全军优秀青年医师论文竞赛二等奖。荣立个人三等功一次。

学术任职：中国医师协会中西医结合医师分会第二届心血管病学专家委员会委员兼秘书；中国中医药研究促进会痰瘀同治专业委员会委员兼副秘书长；中国中西医结合学会心血管病专业委员会动脉粥样硬化与血脂异常专业组副秘书长；中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会全国委员；

经历：年主动参加中央军委和总后组织的援非抗击埃博拉医疗队赶赴利比里亚执行任务，圆满完成任务回国，获得全国埃博拉出血热疫情防控先进个人荣誉称号；

参与专利申请9项，已授权发明专利3项，实用新型专利7项。

以下为全文

前言

冠心病是发达国家致死和致残的首要病因。尽管溶栓和介入治疗显著改善心梗患者的存活，但患者心功能往往持续恶化以致发生充血性心力衰竭症状，此时即为缺血性心肌病（ischemiccardiomyopathy,ICM）。对于这些患者，部分由于对引发症状的病因学机制了解不够透彻，导致目前临床干预往往限于症状管理。即使是为了达到有效的症状管理也因患者异质性而有所差异，提示无论是ICM的病因学研究，还是疾病的优化策略都呼唤基于个体化的精准治疗。

与既往认识不同，冠脉狭窄受累的心肌节段大约有40%仍然存活。缺血心肌可以通过抑制心肌相关蛋白基因的表达和能量需求以适应慢性低灌注的病理状态，这一过程称之为“液化性心肌溶解”（colliquativemyocytolysis）。同时伴随心肌组织进入“胎儿样”代谢状态，此时心肌选择性消耗葡萄糖而非脂肪酸进行产能，相关的调控机制目前尚不清楚。

基于人体心肌标本的表观遗传研究

来自美国伯明翰（Birmingham）阿拉巴马大学（UniversityofAlabama，UAB）病理系的助理教授AdamWende博士领导的研究团队近期新发现发生缺血性心肌病的患者其心脏发生了重编程。这一病理过程与其他病因，比如扩张性心肌病导致的心力衰竭有所不同，提示可能未来有望需要为缺血性心肌病患者提供个体化治疗，相关结果发表于近期的自然-实验研究子刊（Nature-LaboratoryInvestigation）。

该研究使用了UAB大学在给终末期心衰患者植入小型机械泵的手术过程中收集的系列心肌组织标本。作为该手术的治疗常规，需要切除患者小部分心肌组织，而该组织往往最终被作为医疗废物所废弃。该研究总共使用了五例缺血性心肌病患者的左室心肌标本，配对6例非缺血性心肌患者的标本，纳入研究的患者年龄在49岁到70岁之间。

研究发现缺血性心肌病患者的心脏出现的表观遗传学改变有可能重启了心脏的代谢重编程，进而导致相应的细胞重构。表观遗传是一种无需改变DNA序列本身但能改变其活性的分子修饰。

Wende及其同事发现缺血性心肌病患者的心脏标本中的一种表观遗传标志与非缺血心脏不同，进一步研究证实其反映了一种缺血性心肌病长久以来公认的代谢改变，即心肌的代谢底物偏好从健康心脏依赖氧产生细胞活动所需的能量转而为无氧代谢。这种无氧代谢往往见于胎儿心脏，然而在成年后即迅速转变为有氧代谢。

总的来说，研究揭示了衰竭心肌中出现的表观遗传改变体现了代谢的可塑性，逆转这一进程可能有助于缺血和衰竭心脏的修复。

研究人员发现DNA甲基化水平的增高与涉及有氧代谢基因表达水平的降低密切相关。转录因子KLF15是代谢基因表达的上游，研究人员证实它被表观遗传调节子EZH2所抑制。与之相反，涉及无氧糖酵解调节基因呈现低甲基化状态。

EZH2参与相关调节为未来缺血性心肌病的精准治疗提供了一个绝佳的分子靶标。值得特别指出的是，本研究的合作者SoorynarayanaVarambally已经研究该蛋白长达15年，在使用特异性小分子抑制剂靶向干预EZH2以治疗不同种肿瘤方面取得系列进展，为后期在临床开展干预研究奠定了基础并提供了无限的可能。

由Wende教授领导的本研究运用了多种生物信息学工具。第一作者MarkPepin在文章的附件材料中公开了相关的程序，可用于构建一套全自动分析流程。该程序以R语言编写，允许研究者同时分析多个组学数据库并将他们的发现与现有基于动物模型的研究结果和公共数据集进行比对。Wende教授表示：提供相应的代码脚本将有助于证实其研究的鲁棒性和可重复性，同时也期待相关的生物信息学研究也遵从这一做法。

点评：缺血性心脏病随着药物的优化和介入器械的改进，已经进入介入后时代，此类患者的长期预后因为不可逆的心功能恶化乃至心力衰竭的发生而不容乐观。包括干细胞治疗等一系列新型疗法的大规模临床研究均未证实可长期且显著逆转患者的心功能恶化，临床干预进入瓶颈期。尽管缺血性心脏病患者的病因明确，但临床症状可表现为千差万别，提示：基于个体化的精准治疗可能有助于改善此类患者的长期预后。来自美国伯明翰阿拉巴马大学的一项研究可能为我们展示了未来针对缺血性心肌病开展基于表观遗传调控的个体化治疗这一美好前景。

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本期策划：沈雳

本期原创：贺治青

本期编辑：汪蕊任燕龙

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