吴永健经导管主动脉瓣置换术的最新研究进

作者：中医院吴永健张昊。本专题由《中国医学论坛报》独家策划，欢迎转发，谢绝转载。

吴永健教授

过去半个世纪，外科主动脉瓣置换术（SAVR）一直是严重主动脉瓣狭窄（AS）患者的标准治疗方案。然而，高龄伴有合并症的患者手术风险高，术后恢复慢。据统计，至少1/3的严重AS患者无法进行SAVR，医学界一直在探索创伤更小的导管技术。年Cribier完成了首例人类TAVR。至今全球已有超过65个国家开展，年手术量达8万例。预计10年后的年，这个数字还将增长4倍，达到每年30万例以上，由此产生的花费达到近百亿美元。

中国TAVR的发展明显滞后于西方，临床应用尚处于起步阶段，年开展动物试验，年派医生前往西方学习。医院葛均医院高润霖院士带队，率先开展了中国前3例TAVI。截止到目前，有约20家医院开展，共完成余例。其中3~5家医院具有独立手术能力，完成手术在例左右。然而，随着TAVR技术不断进步，并发症发生率、患者住院时间的减少，我国与西方国家的差距也将逐渐缩小。

适应证向中低危扩展

10年来，TAVR的临床试验和注册研究经历了极高危、高危到低危的过程（表1）。Partner1和CoreValveUSPivotal是早期评估高危患者的临床试验。Partner1最早开展，最具影响力，旨在评估第一代球囊扩张型瓣膜（Sapien）（图1）的效果，年报道的5年结果表明:TAVR应用于无法行SAVR患者较保守治疗带来更大获益；应用于高危手术患者较SAVR效果相当，需说明的是试验后期患者的死亡率及中重度瓣周漏的发生率较早期均显著降低。CoreValveUSPivotal试验旨在评估第一代自膨型瓣膜（CoreValve）（图1）的效果，今年刚刚报道的3年结果表明:TAVR应用于SAVR极高危患者可获得较好的预后；应用于中高外科手术风险患者较SAVR组生存率更高。两个试验结果充分肯定了TAVR在高危患者中的价值。

Partner2、S3i、Surtavi试验是近年开展的评估中危患者的研究。Partner2旨在评估第二代球囊扩张型瓣膜（SapienXT）（图1）的效果，今年报道的2年结果表明，TAVR应用于中危患者较SAVR效果相当。S3i是应用第三代球囊扩张型瓣膜（Sapien3）（图1）的观察性研究，今年报道的1年结果表明，TAVR应用与中危患者比SAVR更优。Surtavi旨在评估第二代自膨胀型瓣膜（CoreValveEvolutR）（图1）应用于中危患者效果，结果也将于近期发表。由此，TAVR在中危患者的价值也得到肯定。

评估低危患者的Notion和Observant试验近期也发表了中期结果。Notion旨在评估TAVR应用于各类风险严重AS的效果。该试验入组患者中，81.8%的患者为低危患者（STS评分≤4），去年报道的1年试验表明：在低危患者占大多数的AS患者中，TAVR与SAVR组预后相当。Observant试验则发出了不同的声音，该试验是评估TAVR在低危患者中的观察性试验，选取已完成SAVR或TAVR的低危患者进行配对分组，今年发布的3年结果表明：在低危患者中，TAVR组死亡率及MACCE事件较SAVR组更高。由此，TAVR在低危患者的效果尚需进一步论证。

需要指出的是，Notion和Observant试验均采用了第一代瓣膜。随着技术的不断改进，应用新一代瓣膜针对低危患者的试验正在开展。Partner3旨在评估第三代球囊扩张型瓣膜（Sapien3）的效果，对象为STS≤4的低危患者，试验中还特别纳入了二瓣化、瓣中瓣及非股动脉路径的患者各例，计划随访10年。同时，应用新一代自膨胀瓣膜（CoreValveEvolutR）的临床试验也开始入组，对象为STS≤3的低危患者，计划随访5年。未来这两个试验结果的发布将使我们看到TAVR在低危患者中的价值。

耐久性的评估

随着TAVR技术的迅速普及和在中低危患者中的应用，瓣膜的耐久性需要得到进一步试验证实，其评估指标主要为：需要二次瓣膜手术的患者比率，瓣口面积及平均跨瓣压差。Partner1试验已收集到5年的数据，是目前为止历时最长的临床试验，结果表明：瓣口面积及跨瓣压差在随访1年后均保持稳定。France-2是至今评估TAVR晚期效果最大规模的注册队列研究，共纳入例患者，今年刚刚发布的3年结果同样表明：瓣口面积及跨瓣压差在随访1年后均保持稳定，晚期死亡原因主要为非心源性死亡。随着TAVR向低龄化发展的趋势，我们有望看到未来10年随访的结果，使瓣膜的耐久性得到进一步证实。

指南需要不断更新

年的美国指南和年的欧洲指南提出，无传统外科换瓣手术机会或高危手术风险的严重AS患者，如预期寿命大于1年，可行TAVR，其中无手术机会患者推荐级别为I类，证据等级B；高危手术风险的患者推荐级别为IIa类，证据等级B。很显然，从近2年大型临床试验和注册研究的结果来看，该指南已经落伍。在新的指南更新以前，可根据如下标准筛选患者（表2）。

未来展望

1、临床指征的拓展

随着TAVR技术的不断发展和进步，临床指征也在不断扩展，原先列为禁忌的单纯主动脉瓣狭窄、主动脉二瓣化畸形、瓣中瓣已经作为常规在临床中开展，在Partner3试验的设计中，主动脉二瓣化畸形、瓣中瓣各入选例单独评估。Unload试验旨在评估中度AS合并心衰患者中TAVR的效果，患者基线为LVEF＜50%、NYHA≥2，接受最优化的心衰治疗（OHFT）、中等程度AS。将患者随机分入TAVR＋OHFT治疗组，和单纯OHFT治疗组。临床治疗终点包括：症状、超声心动图的检查数据，和患者自述生活质量。Early-TAVI是一个指向无症状严重主动脉瓣狭窄患者行早期TAVR治疗的临床试验。患者基线为二维超声心动图显示PV≥4m/s、AVA≤1cm2。剔除标准包括具有症状的AS、LVEF＜50%、合并其他外科治疗指征及主动脉瓣膜的解剖结构不允许行TAVR治疗，和STS评分＜8%。主要评估心功能分级、生活治疗改善、二维超声心动图检查结果和脑钠肽水平。

2、并发症的不断减少

TAVR中发展中最重要的一个问题就是不断减少并发症的发生率。常见的并发症有卒中、瓣周漏、心律失常、血管并发症和出血，较罕见的有冠状动脉阻塞、瓣环撕裂、亚急性心内膜炎等。

卒中近期发表的研究表明卒中主要发生在术后3天，说明卒中的发生与术中操作明确相关。目前已有几种栓塞防护装置进入临床试验，近期发表的荟萃分项在总结了5个随机对照试验，结果表明栓塞防护装置可显著减少临床事件和影像学中卒中的表现。

瓣周漏瓣周漏是TAVR术常见的并发症，即使轻度瓣周漏也可使术后1年的死亡率和再入院率增加。新一代瓣膜的外衬裙边针对瓣周漏而设计。近期发表的研究表明，应用Sapien3和Lotus较SapienXT和CoreValve显著减低二瓣化患者瓣周漏的发生率。

起搏器植入Sapien3上市后，临床中发现起搏器植入率较SapienXT更高。近期发表的研究表明，瓣膜释放位置过深是唯一的独立预测因素。当Sapien3在主动脉中的高度超过70%时，起搏器的植入率则显著降低。

出血及血栓与PCI一样，抗栓药物的选择需兼顾出血及血栓的风险。今年发布的Bravo临床试验表明:术中应用比伐卢定未能比肝素降低大出血风险。术后抗栓治疗方案究竟选择单抗、双抗还是抗凝仍存在争议，ARTE、Atlantis、Galileo均是近期开展的比较不同抗栓方式的临床试验，将为用药的选择提供循证医学依据。

血管并发症新一代瓣膜鞘管直径的不断缩小减少了血管并发症的发生。针对特殊股动脉血管条件不良的患者，新的入路如经腔静脉、经纵隔也在临床中试用。

3、评估预后的模型

在TAVR发展的初期，临床上普通借用SAVR的评估体系如STS、EuroScore来筛选患者。随着研究的不断进步，人们发现这种评估并不准确，TAVR需要专有的风险评估系统。最近刚刚发表的一项研究比较了4种评估模型，总结出影响TAVR预后的主要因素为：身体功能状态查，生活质量低，低跨瓣压差、肺脏及肾脏疾病、无独立生活能力、非主观性的体重减低。由此，今后筛选TAVR患者主要取决于临床状态和瓣膜的解剖因素，而不是一份并不准确的风险分层表。

中国TAVR的发展

虽然中国TAVR尚处初级阶段，与西方国家差距很大，但随着政府、医生、患者、厂家的不断努力，未来将在诸多方面取得进展。首先，第一个国内自主设计的，具有完全自主知识产权的瓣膜VenusA（图2）将于今年下半年上市。J-Valve及VitaFlow（图2）将于今年完成注册研究，TaurusOne（图2）将于今年开始临床注册研究。预计3年后，有3-5种瓣膜将在国内上市，医院开展。随着新一代瓣膜进入临床，手术成功率将不断提高，并发症也将不断降低。第二，国人更高的主动脉瓣二瓣畸形发生率，更高的钙化积分带来了更大的挑战。中国老年瓣膜病研究是多中心调查队列研究（China-DVD）,将为研究国人瓣膜病的特点及新一代瓣膜的设计提供数据支持。因此，中国TAVR技术的发展不能完全照搬国外的经验，需要自己的临床试验和自行设计的瓣膜。由中华医学会和中国医师协会结构性心脏病学组牵头的TAVI注册研究可反映中西方异同，在国际会议上将出现更多的中国声音。相信在不远的将来，中国的TAVR发展也将取得飞跃和普及，成为严重主动脉瓣狭窄患者的重要治疗方法。