好文推荐新型心力衰竭治疗药物的研究进展

新型心力衰竭治疗药物的研究进展

Newdrugsperspectiveforthetreatmentofheartfailure

郑刚

(医院分院心内科，天津)

摘要：心力衰竭(HF)是指由心脏结构或功能异常导致心室收缩或舒张能力受损进而引起一系列病理生理变化的临床综合征。HF是大多数心血管疾病的最终归宿，其患病人口、死亡率及医疗支出在世界范围内均占据重要比重。为了更有效地治疗HF、提高患者的生存率，新型HF治疗药物的研究不断深入。新型HF治疗药物包括双效神经激素调节剂、强心剂、血管活性多肽与心肌保护剂。本文简要综述近年治疗HF新型药物的研究进展。关键词：心力衰竭(HF)；新药；研究进展

心力衰竭(HF)是指由心脏结构或功能异常导致心室收缩或舒张能力受损进而引起一系列病理生理变化的临床综合征。在世界范围内，HF的发病、死亡及医疗支出均占据重要比重[1]。为了更有效地治疗HF、逆转心脏重构、提高患者的生存率，新型药物研究也在不断深入探索中。然而，人们对HF的流行病学、临床、病理生理、分子及基因机制的理解尚不成熟，以急性失代偿性HF(ADHF)及射血分数保留性HF(HFpEF)方面的知识缺口最为明显。目前的研究也尚未发现能够显著减少HF发病率的药物，所以人们不断尝试寻找新型HF治疗药物，以完善现有疗法。新型HF治疗药物包括双效神经激素抑制剂、强心剂、血管活性多肽与心肌保护剂，这些新型化合物都有助于促进HF治疗的发展[2]。

1重组人松弛素-2(serelaxin)

松弛素是一种人体自然产生的肽类、妊娠期正常分泌的激素，具有介导妊娠期生理血液动力学调节的作用。因为其可使妊娠妇女趾骨韧带松弛，所以命名为松弛素[3]。serelaxin是一种人体内源性肽(松弛素-2)重组药物，包括了一系列通过G蛋白偶联受体发挥作用的肽类。松弛素水平升高能够增加肾血流量及肾小球滤过率，减弱肾脏血管对血管紧张素Ⅱ的反应，增加心输出量，降低系统血管阻力。通过一氧化氮合酶(NOS)、血管内皮生长因子通路、基质金属蛋白酶及内皮素β受体的激活均可调节血管舒张[4]。

2finerenones

醛固酮信号通路激活是HF患者发生不良心血管重构的重要原因，目前已知盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)在减少射血分数降低性HF(HFrEF)患者死亡率方面有一定疗效。MRA因此也得到多个HF治疗指南的I级推荐。现已获批的两种甾体类MRA可引起男性乳房发育症、高钾血症及肾功能恶化等不良反应，所以此类药物临床应用受到限制[9]。

finerenones是首个进行临床试验的非甾体MRA，与螺内酯相比有较高的盐皮质激素受体(MR)选择性、与依普利酮相比有较强的MR结合力。finerenones的高选择性和强结合力可降低高血钾症和肾功能不全的发生率，安全性高[10]。Kolkhof等[11]通过观察大鼠模型发现finerenones可均匀分布肾脏

和心脏，在不发生高钾血症的情况下可以减少心脏肥厚、降低血浆脑钠肽(BNP)浓度和降低蛋白尿，对心脏、肾脏、脑等脏器具有保护作用。

3LCZ

双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNi)是目前最具潜力的HF治疗药物。脑啡肽酶是负责降解利钠肽的重要生物酶，因此ARNi能够在抑制肾素-

血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)有害作用的同时具有增强利钠肽的有利作用。首个开发的ARNi药物LCZ，该药由缬沙坦与sacubitril组成，sacubitril

是一种脑啡肽酶抑制剂，可水解为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ[13]。

4omecamtivmecarbil

多巴酚丁胺与米力农等强心药常用于严重HF及心源性休克患者的治疗，但是注册研究及前瞻性、回顾性研究数据均提示强心药会(剂量依赖性)加快心率，增加心律失常、心肌缺血及细胞凋亡的发生率，甚至可能增加死亡风险。其原因可能是这些强心药增加了心肌细胞内的钙离子浓度。不增加心肌细胞内的钙离子浓度，仅通过提高对钙离子的敏感性，从而可避免心肌细胞内钙离子增加过多，符合新型安全型强心药设想理念[17]。

5神经调节蛋白-1(NRG-1)

作为一种心肌生长因子，神经调节蛋白与机体心血管生长、发育、内稳态及完整性有关。NRG-1在心脏及表皮生长因子受体(ErbB)相关信号通路中具有重要作用[24]。ErbB神经调节蛋白能够保护心脏使其免受化疗药物的毒性作用，合理增加药物剂量有望有效治疗HF[25]。重组人神经调节蛋白-1(rhNRG1)能够增加NYHAⅡ级或Ⅲ级HF患者的LVEF，减小患者左心腔室大小，增强心肌功能。

6利奥西呱

机体对一氧化氮(NO)反应性及生物利用度的降低会促进HF、心血管疾病及肾脏疾病的发展，因此长期应用硝酸酯类药物可能存在疗效降低、脱靶效应及出现耐药性的风险。扩大NO依赖性可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环磷酸鸟苷(cGMP)信号通路能够直接增强sGC活化。HF通常会降低sGC对NO的反应性，利奥西呱能够提高sGC敏感性，与NO协同发挥作用[28]。

7阿利吉仑

RAAS系统激活在HF发病与进展过程中具有重要作用。ACE与血管紧张素Ⅱ受体是两类重要的RAAS阻断剂靶点。在这些已知药物靶点的上游，肾素可能会引起不良心脏重构，该过程甚至不依赖于传统RAAS信号通路。由于缺乏肾素释放的负反馈抑制，传统RAAS阻断剂能够诱导血浆肾素活性反射性增加，甚至增强肾素与醛固酮的激活。因此直接给予肾素抑制剂(DRI)或许能够从源头上阻断RAAS，阿利吉仑为口服DRI，能够显著降低患者BNP水平，改善心肌重构及心脏收缩功能障碍，减少醛固酮的分泌。

8乌拉立肽

乌拉立肽是存在于血浆及尿液中的内源性利钠肽家族成员之一，该家族包括心钠素(ANP)、BNP、C型利钠肽(CNP)、D型利钠肽(DNP)、血管扩张因子及利尿素。ANP、BNP与利尿素能够通过心房利钠肽受体(NPR-A)发挥生理及药理作用，激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP水平，通过RAAS系统抑制血管舒张、纤维化[4]。ANP、BNP及CNP能够与心房利钠肽受体3结合，实现对血浆中利尿素水平的控制。心脏、肾脏、血管平滑肌及其他器官均有NPR-A受体表达，肾脏远端小管能够合成利尿素，以应对血清钠浓度的升高。利尿素能够在内髓集合管与NPR-A受体结合并发挥生理作用。与抑制水钠重吸收、增加尿液及钠排泄、肾小球前血管舒张、肾小球后血管舒张及肾小球滤过率维持有关[32]。

9结语

HF是大多数心血管疾病的最终归宿，在过去30年中，尽管HF的诊治取得了许多进展，但HF病死率仍很高。令人尴尬的是近20年对HF治疗药物的研究并没有太大的进展。正如美国哈佛大学Braunwald教授所说：“HF和心房颤动是二十一世纪心血管领域攻克的最后战场。”目前，HF的标准或常规药物治疗包括利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻断剂和醛固酮受体拮抗剂。为了更有效地治疗HF、逆转心脏重构、提高患者的生存率，新型药物研究不断深入。serelaxin、MRA和LCZ对HF患者有益，可改善HF患者临床症状并减少长期死亡率。OM、NRG-1、利奥西呱、阿利吉仑和乌拉立肽等药物由于数据有限，其对HF的临床疗效有待于更多临床研究验证。

作者简介：郑刚，主任医师，现任天津市老年病研究所临床心血管病研究室主任、医院分院内科教研室主任、心内科主任。中国高血压联盟会理事，中国心力衰竭学会委员，中国心电信息学分会委员，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津市心脏学会理事、天津市心律学会委员，天津市医师协会高血压专业委员会常务委员，天津医学会老年病专业委员会委员，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委，天津市医药学专家协会心血管专业委员会委员。

※以上为文章节选部分※

世界临床药物







































北京治疗白癜风最权威医院
看白癜风的医院哪家好