【2016CCSC&ICC】张承

【2016CCSCICC】张承

点击上方蓝色字体，免费定阅好文章！作者：张承宗周虹(医院)

目前临床称之为射血分数下降的心力衰竭(heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction，HFREF或HFrEF，又称SHF)。既往基础和临床研究多

新术语HFmrEF（HFwithmid-rangeEF),LVEF40％-49％为独立组，有利于相干研究，依然属于舒张功能不全为主的范畴!需要注意，另外一种情况既往为HFrEF,现在40％不属于舒张性心衰。

左心疾病相关性肺高血压（PH-LHD）属于肺动脉高压年DanaPoint分类的第2类（注：国内专家对分类的肺动脉高压中译名有不同意见，本人只能采取其中一种名称，不代表一定准确，但是此为第2类是明确的）。左心疾病（LHD）不仅是致使心力衰竭（简称心衰，HF）的临床常见病,也是临床最常见的引发肺动脉高压（PH）的病因,所有致使平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg的疾病都归为PH，PH-LHD区分其他类型PH的关键血流动力学特点是肺毛细血管楔压(PCWP)＞15mmHg，即毛细血管后肺高血压定义是：平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg，毛细血管楔压(PCWP)＞15mmHg，心排量正常或减低。HFrEF相干PH(PH-HFrEF)和HFpEF(PH-HFpEF)分别为第2类的亚类。ESCPH专家共鸣根据跨肺压梯度（TPG）将毛细血管后PH进一步分为被动性PH和反应性PH两类。TPG≤12mmHg,提示患者合并被动性PH；TPG＞12mmHg,提示患者合并反应性PH，近些年提出肺动脉舒张压（DPAP）与PCWP的差值---DPD更加公道。该指标影响因素少，强调需要准确丈量PCWP，在PH-LHD运用DPG进行更严格血流动力学分类诊断：被动性肺高血压DPG﹤7mmHg（TPG≤mmHg），仅由肺静脉压力增高致使；混合性肺高血压DPG≥7mmHg，即毛细血管前和后共存的肺高血压（TPG15mmHg，肺静脉及肺动脉均受累致使压力增高（Cpc-PH)。又可以分成反应性肺高血压，运用血管扩大剂，DPG和/或TPG逆转，PVR≤woodU；非反应性肺高血压运用血管扩大剂，DPG和/或TPG无反应，PVR3WoodU。正常情况DPGmmHg，混合型肺动脉高压（CpcPH）时DPG≥7mmHg时，对预后影响尚不确定，但是，有文献报告DPG≥7mmHg和预后不良有关。值得一提的是，PCWP重复性有时其实不令人满意，左室舒张末压(LVEDP)或左房压(LAP)更加可信，因此诊断LHD相干PH更推荐直接测定LVEDP，而不是PCWP。在PH-LHD初期阶段，PAP升高仅与被动性的LAP升高有关，而TPG和肺血管阻力（PVR）正常，如果LAP升高能够被纠正，该阶段完全可被逆转。当肺动脉本身产生血管重塑致使TPG和PVR升高时，接下来PH发展阶段称之为反应性。该阶段可能被逆转或保持稳定。在不同患者，从被动性转变为反应性PH的进程漫长，且差异较大，其实不与LAP升高程度相干。

由于HFpEF引发的肺高血压属于肺动脉高压（PH）的第2类-左心相干肺动脉高压。现代研究证实HFpEF或DHF合并PH很常见，由于目前缺少这类肺高压统一的病理生理亚组分类定义，统计差别很大，约50％-80％的DHF患者可能合并PH，Gerges等用金标准有创近期资料毛细血管前和后共存肺高压（CpcPH）发生率12％左右。出现PH是DHF预后不佳的预测因子。因左室射血分数正常，所以常被误诊为1类肺动脉高压，即PAH，特别是特发性肺动脉高压，其预后很差，大多需加用靶向药物医治。而目前对LHD相干PH的研究进展很少，还存在很多误区，乃至还存在不恰当地运用了用于1类PAH的靶向药物医治。

1、左心疾病相关性肺高压的发病率及流行病学

许多研究表明接近50％的心力衰竭为DHF，由于不断老龄化及DHF的病死率不断上升，在过去的2十年，DHF所占比率已经过38％上升到54％。最初认为HFpEF相比于HFrEF），即收缩功能衰竭（SHF）是一个良性疾病，目前称HFpEF者虽然和DHF还不能完全同等，但是仍视为同义词。一些大型研究都表明与HFrEF两者具有类似的发病率及病死率，得病者因心衰入院及再入院率都很高。虽然大量的DHF病人无明显的心衰症状，但是未来总死亡风险增高，HFpEF(DHF)的一年死亡率为25％到32％，HFrEF的一年死亡率为22％到29％（两者没有统计学差异）。目前HFrEF的死亡率已逐年改良，但是DHF的生存率仍未改良。

2、左心衰竭相关性肺高压的病生理学

由于左室或左房功能不全致使左房及左室充盈压增高，继而致使肺静脉压升高，从而激活动脉收缩及血管重塑，有学者认为PH是机体避免出现肺水肿的保护机制，但是，跨肺压差升高进一步增加肺动脉压及右室后负荷，终究致使心室-肺血管之间不匹配。值得注意文献报告这类患者呼吸道的变化：左心疾病肺高压与第一类肺动脉高压重要病理差别是先出现肺泡实质病变、重构引发“限制肺综合征”，气体弥散异常，然后进一步发展至肺血管重构，产生不成比例的PH和右心衰竭。

3、左心衰竭相关性肺高血压的诊断与鉴别诊断

舒张性心力衰竭或射血分数保存性心力衰竭合并PH患者，其诊断及其与PH的鉴别诊断有时具有一定的难度。由于PH-DHF定义为正常的左室射血分数，所以这些病人常被误诊为1类肺高压即肺动脉高压（PAH），而PAH的预后很差，大多需要加用靶向药物医治，所以辨别出两者是很重要。需要根据其临床特点和血流动力学改变的情况等进行疾病的诊断与评估，一般行右心导管测定血流动力学参数进行鉴别诊断，PH-DHF是毛细血管后肺高压，而PAH是毛细血管前肺高压。

临床表现中呼吸困难是PH-DHF的主要症状，但是症状和体征难以区分收缩还是舒张功能问题，注意呼吸困难可以仅仅由于舒张功能不全造成，但是应当检查其他心源性及非心源性因素。确诊HFpEF包括三个诊断标准：心衰的临床症状及体征；正常或轻度异常的左室收缩功能；异常的左室舒张、充盈及延展能力。

超声心动图检查是LHD患者临床最经常使用的基础疾病的影象学诊断方法和是不是合并PH的首选的筛查方法。根据左室肥厚、左房扩大及多普勒参数（二尖瓣血流E/A,二尖瓣环组织多普勒及肺静脉血流）可以将舒张功能不全分为轻、中、重度。常规血流多普勒（ConventionalDoppler,CD）和组织多普勒（DTI）可以测定二尖瓣部位舒张功能情况。通过测定二尖瓣环运动速度，可评价左室舒张功能。E/e′是目前临床运用最广泛最好的非侵入性测量方法。表明左室僵硬度增加，顺应性下降，说明左室舒张功能下落。左房压力增加时，E/e′比值增大该指标不受年龄增加的影响，是反应左室充盈压的指标。E/e′值15，提示左室充盈压或LVEDP15mmHg；当E/e′值8，提示充盈压正常。E/e′值在8~15之间提示应斟酌其他缘由影响LVEDP,结合另外的参数判断。

运用多普勒超声心动图还可通过三尖瓣反流峰值（TRV）估测肺动脉压。右心室收缩压(RVsystolicpressure,RVSP)被假定为等于肺动脉收缩压(PASP或Ppa)，由柏努力方程（Bernoulliequation）通过三尖瓣反流峰值（TRV）测定得出压力差，与右房压(Pra)之和计算得到PASP，Pra通过下腔静脉直径估测右房收缩压。计算公式为PASP(Ppa)=RVSP=4(TRVend)2+Pra。

超声心动图可以作为拟诊标准，但其有假阳性和假阴性，必须用有创方法丈量确诊合并肺高血压。

通过脚踏车超声心动图和/或心导管血流动力学方法运动实验表明，运动HFpEF增加毛细血管前肺循环压力，PCWP和LVEDP增加，也可以见于二尖瓣反流患者。静息状态HFpEF伴随PH26％；运动引发PH88％运动而至肺动脉压升高同时有左心功能不全临床或超声心动图表现，为HFpEF初期特点。

右心导管检查检查是诊断LHD相干PH的金标准：平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg，肺毛细血管楔压(PCWP)＞15mmHg。第1类肺动脉高压则PCWP﹤15mmHg。若临床怀疑左心疾病相干肺高压，而PCWP＜15mmHg，可快速静脉滴注生理盐水ml后再测PCWP，已如前述，也可同时行左心导管检查丈量左室舒张末压，LVEDP≥15mmHg可确诊，该指标较PCWP更准确。主动性或反应性肺高血压（Cpc-PH）DPG≥7mmHg表示肺静脉及肺动脉均受累，肺动脉张力增高和/或病理改变，致使压力明显增高。

PH-DHF的实验室检查包括：血脑钠肽（BNP）升高，由于抗利尿激素释放引发低钠血症，肾功能不全、肝功能不全（转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素主要是非结合胆红素升高，非结合胆红素升高是由于静脉回流受阻、心排量下降使结合减少），血蛋白及白蛋白水平减低（由于肠水肿致使淋巴阻塞及蛋白丢失性肠病）。其它一些生物标志物也在研究中。

另外，当怀疑DHF已出现右心功能不全，第一步要进行详实的体魄及实验室检查。右心功能不全的病人常有心衰的表现如乏力及呼吸困难，体格检查有周围水肿、颈静脉压升高、右室S3奔马率、右室提拔、三尖瓣反流及Kussmaul′s征，如果病情严重，可出现右上腹痛或不适，触诊及视诊发现搏动性肝大、腹水及周围水肿。对晚期右心衰竭，由于充盈压升高及低心排可致使体循环低血压。第二类PH与第一类PAH影响因素和临床表现存在明显差别，包括常为老年人，伴随收缩期高血压、糖尿病、冠心病、心律失常、肥胖、睡眠呼吸暂停综合征、高脂血症等；PAH可见于如何年龄，可以伴随家族史、药物（如减肥药）、结缔组织病、先天性心脏病等。呼吸困难在PH-LHD可以表现劳力性呼吸困难之外，端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难，而PAH为劳力性呼吸困难及右心衰竭的表现。心电图和超声心动图检查左右心病变也存在明显差别。特殊检查还包括核磁共振（CMR）、放射性核素检查（ECT）等。心肺运动实验有一定价值，包括峰值氧耗量（Vo2）下落和通气效力下落（VE/Vco2斜率＞34）。

4、左心衰竭相干肺高血压的医治

整体而言，LHD相干PH的医治主要包括基础医治及病因医治（针对左心疾病）和设及PH靶向药物的运用问题。对第2类肺高血压没有推荐的PAH批准的药物。被动性PH主要是左心衰竭的医治，不能用肺血管扩大药，否则引发肺水肿。反应性PH（不成比例的PH，即Cpc-PH）可作血管扩大实验，PCWP不升高、DPG依然≥7mmHg、PVR不下降者建议谨慎试用靶向药物。DHF的医治策略主要是干预影响左室舒张末压的因素如体循环血压、心率、循环容量及心肌缺血，但这些医治的效果均使人失望。CHARM-Preserved,PEP-CHF和I-Preserve等许多随机药物实验表明，ACEI/ARB并不能改良DHF和PH-DHF的预后。目前有关他汀类药物在DHF中的作用尚有争议。多数研究肯定了他汀类药物在DHF中的有效作用。但今后仍需大规模、前瞻性、随机对比的临床试验来进一步明确他汀医治对PH-DHF的好处。

目前对HFpEF医治有效的临床试验是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（Angiotensinreceptorneprilysininhibitor，LCZ），PARAMOUNT研究12周下降NT-proBNP水平。PARAGON-HF，一项在射血分数保存的心力衰竭患者（HFpEF）中进行的评估血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNi）LCZ与缬沙坦比较的长时间疗效和安全性的随机、双盲研究，医院参加的国际多中心实验正在进行。

有苗头的医治还包括雷诺嗪（Ranolazine）、伊伐布雷汀（Ivabradine）、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（sGCstimulator）等。有关的实验结果还不能证明对改良预后的影响。伊伐布雷汀作为窦房结If电流抑制剂下降心率，对HFrEF即收缩功能衰竭医治作用已得到证实，SHIFT研究结论取得FDA批准。但是，最近Kosmala等HFpEF的小规模研究主要是针对下降运动心率后运动耐量、VO2峰值等影响，本研究一级终点是恶化，次要终点没有统计学意义。与年Kosmala等研究改良运动能力和VO2峰值结果不一致。还需要大规模临床试验进一步研究。RALI-DHE研究雷诺嗪改良一些血流动力学结果（LVEDP、PCWP）,但是没有改变心肌松弛性参数。关于可溶性鸟苷酸环化酶激动剂Vericiguat心力衰竭初步研究（SOCRATE）分两个部份：SOCRATES-REDUCED和SOCRATES-PRESERVED，目前只发表了HFrEF结果，NT-proBNP水平没有差别，耐受性好。进一步分析高剂量BNP水平有下落，因此还需要进一步临床试验。

对PH-LHD直接的医治药物研究，Guazzi等进行的研究显示磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂西地那非（sildenafil）对DHF或HFpEF合并PH患者有显著的好处。这样的医治手段用来增强细胞内的环鸟甘酸(cGMP)信号。西地那非可抑制PDE5分解cGMP，并增加NO的释放。西地那非医治组患者的收缩期、舒张期和平均肺动脉压均出现实质性下落。作者发现抑制PDE5可起到肺血管扩大的持久性逆转，改良RV收缩功能。肺动脉阻力（大于PCWP），左心室厚度，间隔厚度，左心室质量下落，而减速和等容舒张改良。但是Hoendermis等PH-HFpEF西地那非血流动力学和运动耐量随机对比实验结果显示：单中心双盲随机安慰剂对比研究，52例，LVEF≧45％西地那非,组滴定到60mg/d，共12周。一级终点为mPAP变化。12周后西地那非组mPAP-2.4（95％CI-4.5to-0.3）mmHg,安慰剂组mPAP-4.7（95％CI-7.1to-2.3）mmHg,p=0.14。没有统计学意义。后来完成的一项有关PDE5抑制剂改良舒张性心衰患者的生活质量和运动能力的临床研究RELAX实验只取得了中性结果。入选对象为DHF伴或不伴PH，采取双盲、安慰剂对比方法研究西地那非医治DHF对运动耐力的影响。共入选例EF≥50％，NT-ProBNP或左室充盈压升高，运动耐力下落。西地那非组例，安慰剂对比组例，视察24周。结果表明一级终点氧消耗量峰值和二级终点6分钟步行实验、临床情况计分，两组间并没有统计学差别。不良反应亦无显著性差异。人群选择和设计的差别可能有关，Guazzi等研究实际选择为Cpc-PH，其平均DPG8~9mmHg；RELAX包括HFpEF中伴和不伴PH的患者，更没有PH的亚分类；Hoendermis等研究多数为PVH，仅12％有心导管检查DPG≥7mmHg。前者视察1年，后二者时间短，分别为24周和12周。西地那非在重症左心衰竭合并Cpc-PH患者疗效还有待进一步探讨！

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西胍（Riociguat）可能有一定苗头。目前发表的LEPHTII期临床研究，入选对象为LVEF≤40％且静息mPAP≥25mmHg的患者（非舒张性心衰）。由于主要终点下降肺动脉平均压（mPAP）没有到达，虽然可显著下降肺循环和体循环的阻力，增加心排量，可下降II类PH患者的血浆NT-Pro-BNP水平，但依然为阴性结果。年CHEST报告Riociguat多中心实验DILATE-1研究对PH-DHF急性血流动力学和超声参数有一定作用和耐受性良好，但是对mPAP没有明显作用。

现在进行中的有内皮素受体拮抗剂波生坦（Bosentan）BADDHY实验和马西替坦（Macitentan）MELODY-1研究。前者视察波生坦医治PH-HFpEF的疗效与安全性，一级终点视察6分钟步行实验，没有特指Cpc-PH；后者PH-LHD患者Ⅱ期预实验，只选择PH新定义混合型毛细血管前和毛细血管后肺动脉高压患者（CpcPH），入选60例，与安慰剂随机，EF=35％,包括部份轻度收缩功能不全，10mg/d，视察12周，终点为安全性和耐受性。

关于雷诺嗪（ranolazine）对心力衰竭的作用，Sossalla等在进行心脏移植患者发现，对人类衰竭心脏离体RV心肌有改良舒张功能作用，没有负性肌力作用。雷诺嗪可能有改良Cpc-PH-HFpEF右心室功能作用。

左昔孟旦和米力农在PH-LVHF的比较作用研究表明，Ca2+通道增敏剂医治心力衰竭已有广泛研究，磷酸二酯酶-3抑制剂医治心力衰竭疗效明确，Mishra等前瞻性随机研究，视察比较左昔孟旦（levosimendan和米力农（milrinone）应用于进行瓣膜心脏病心脏手术患者合并肺高血压和左室功能不全情况。结果两者血流动力学改良相当，左昔孟旦增加心率、下降系统血管阻抗，需要更多去甲肾上腺素支持。

Rho激酶信号途径抑制剂法舒地尔有血管舒张特性，对1类PH已有多项临床研究成果，2类PH在DHF方面，目前只有动物实验发现可以改良左心室僵硬度，还需要临床试验的验证

总之，对第2类左心疾病相干PH，即PH-HFrEF(SHF)和PH-HFpEF(DHF),特别是Cpc-PH的药物医治，包括运用第一类PAH靶向药物在内的临床试验还在进行，疗效有待进一步视察。

参考文献：略

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