心进展新型抗心力衰竭药物

慢性心力衰竭是各种心血管疾病发展的最后阶段，是世界范围内主要的公共卫生问题。既往心力衰竭的治疗重点是强心、利尿、扩血管。近年来，临床实践证实，通过阻滞神经激素‐细胞因子的激活来阻断心肌重构与慢性心力衰竭的恶性循环是治疗心力衰竭的关键，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的使用在一定程度上改善了心力衰竭患者的预后。为了更有效地治疗心力衰竭，进一步提高患者的生存率，人们不断地探索新型药物，如：心肌能量代谢治疗、新型扩张血管药物等。本章就新型抗心力衰竭药物加以阐述。1窦房结抑制剂伊伐布雷定是第一个窦房结If电流选择性抑制剂，通过抑制窦房结舒张期去极化的作用，达到减低心率的作用；同时它对心脏内传导、心肌收缩和心室复极化都没有影响。SHIFT研究的患者在使用β受体阻滞剂之后加用伊伐布雷定，能够进一步改善心力衰竭患者的预后，降低病死率、提高患者的生活质量，同时明显减少医疗费用。最新SHIFT心脏重构亚组分析显示，伊伐布雷定能够逆转左室收缩功能不全的心力衰竭患者的心脏重构。生活质量亚组分析显示，伊伐布雷定组患者堪萨斯州心肌病生活质量评分和NYHA分级显著改善，心血管死亡及再住院率显著降低。这两项新的研究提示伊伐布雷定长期应用可以使心力衰竭患者心脏重构逆转和生活质量提高。基于此，欧洲ESC心力衰竭指南明确指出伊伐布雷定可显著提高心力衰竭患者生活质量，降低心力衰竭再住院率，亦可用于不能耐受β受体阻滞剂的患者。2血管加压素受体拮抗剂心力衰竭患者血中精氨酸加压素（AVP）水平随病情严重程度而增加，AVP过量分泌导致血管收缩，加重心力衰竭时的液体潴留。托伐普坦是一种非肽类AVP２受体拮抗剂，可以阻断肾小管细胞的V１a、V２受体，具有排水不排钠的特点，可改善肾功能，减少袢利尿剂的用量，特别适用于心力衰竭合并低钠血症的患者。但EVEREST研究结果表明长期使用托伐普坦未见病死率降低，心血管死亡及住院的复合终点亦无显著性差异，提示不必采用托伐普坦进行长期治疗。3新型醛固酮受体拮抗剂依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗剂，它只作用于盐皮质激素受体，而不作用于雄激素和孕酮受体，因此其性激素样不良反应较螺内酯轻。EMPHASIS研究中依普利酮对慢性心力衰竭患者的有益证据扩大了其适应证，即对所有已使用ACEI、β受体阻滞剂治疗后仍持续有症状且EF≤35％的患者均推荐使用，以降低心力衰竭死亡风险。EMPHASIS‐HF亚组分析显示，依普利酮治疗组新发心房颤动或心房扑动的发病率显著降低，提示心力衰竭时依普利酮可能通过影响心房纤维化和心房重构，而减少新发心房颤动或心房扑动的风险。另有一项包括了例心肌梗死后心力衰竭患者的研究显示，依普利酮可改善急性心肌梗死后心力衰竭患者的生存率。因此，对于心肌梗死后心力衰竭患者，依普利酮可以增加ACEI和β受体阻滞剂的益处。基于此，欧洲ESC心衰指南指出：醛固酮受体拮抗药适用于（NYHA）Ⅱ～Ⅳ级慢性收缩性心力衰竭患者。4肾素抑制剂肾素抑制剂从源头阻断RAAS，能更彻底地阻断RAAS活性，理论上其延缓或逆转心力衰竭比ACEI或ARB更有利。阿利吉仑（aliskiren）是第二代非肽类肾素‐血管紧张素受体抑制剂，能在第一环节阻断RAAS系统，降低肾素活性，减少AngⅡ和醛固酮的生成，起到降低血压和治疗心血管疾病的作用。在所有RAAS阻滞剂中，阿利吉仑是惟一能够降低血浆肾素活性的药物。最新ASTRONAUT研究结果显示阿利吉仑可降低致死或非致死性心肌梗死的发生率，但并不降低全因死亡率和再入院率。因此欧洲ESC心力衰竭指南并未推荐使用阿利吉仑治疗心力衰竭，目前阿利吉仑的适应证仍然只是原发性高血压，不包括心力衰竭。5利钠肽重组人脑利钠肽有利钠、利尿和扩血管作用，增加心排出量而不增加心率和耗氧量，可明显改善血流动力学。奈西利肽是美国FDA批准的重组人脑利钠肽。FUSION‐Ⅱ研究表明奈西利肽能改善慢性失代偿性心力衰竭患者的症状和血流动力学状态，但奈西利肽的序贯疗法并不适合慢性心力衰竭患者，目前仅用于急性失代偿性心力衰竭。新活素是我国自主研发的重组人脑利钠肽，为国家一类新药。从目前已经完成的临床研究结果来看，新活素用于治疗急性心力衰竭和慢性心力衰竭急性发作的患者，具有改善呼吸困难、利尿等作用；同时还可以改善射血分数，降低NT‐proBNP。6钙增敏剂钙离子增敏剂是一类新的具有正性肌力作用的抗心力衰竭药物，左西孟旦是其中代表药物。与其他正性肌力药不同，左西孟旦的直接作用不依赖于β肾上腺素能受体的相互作用。该药的主要机制为：（1）增加心肌收缩系统对Ca２＋的敏感性来增加心肌细胞的收缩力，主要作用分子是肌钙蛋白C（TnC）；（2）直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用；（3）稳定Ca２＋TnC构象；（4）抑制磷酸二酯酶Ⅲ；（5）活化血管平滑肌细胞和线粒体膜上的K+ATP通道。与其他非洋地黄类正性肌力药物相比，左西孟旦的优点是能够增加心输出量，降低心脏充盈压，但不增加心肌耗氧量，对心率无影响；能够同时扩张静脉和动脉，尤其是冠状动脉和脑血管，进而改善冠状动脉和脑的血流。欧洲ESC心力衰竭更新指南、美国AHA指南均将左西孟旦列为治疗急性心力衰竭的推荐药物。对于心力衰竭患者，如何正确选择治疗药物，改善其生活质量，延长生存期，是治疗的关键。随着新药的研发及部分试验结果的相继公布，治疗心力衰竭的证据越来越多，可供选择的药物亦不断增加，遵循指南的药物治疗是慢性心力衰竭治疗的主旋律。

来源：心血管网