利奥西呱Riociguat治疗慢性血

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年7月，《新英格兰医学杂志》（NewEnglandJournalofMedicine）发表了口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂——Riociguat（利奥西呱）（拜耳公司研发）治疗慢性血栓栓塞性肺高血压（CTEPH）的Ⅲ期临床试验（CHEST-1）结果[1]。

年5月，《欧洲呼吸杂志》（EuropeanRespiratoryJournal）发表了利奥西呱治疗CTEPH的长期延伸、开放标签研究（CHEST-2）结果[2]。

年5月，《柳叶刀呼吸医学》（LancetRespiratoryMedicine）杂志发表CHEST-2研究2年结果[3]。

本文将重点介绍CHEST-1研究结果。

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研究类型

CHEST-1是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。

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研究对象

研究于年2月至年2月全球26个国家89个中心入选例不适合外科行肺动脉内膜剥脱术或外科术后仍有持续或复发肺高血压的CTEPH患者，世界卫生组织（WHO）心功能分级I~Ⅳ级，平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg（1mmHg=0.kPa），肺血管阻力（PVR）dyn·s·cm-5，6分钟步行距离（6MWD）~m，排除3个月内接受内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂或一氧化氮（NO）供体药物治疗的患者。

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研究方案

患者按照1:2的比例随机分配至安慰剂组（n=88）和利奥西呱组（n=）。利奥西呱组起始剂量为1.0mg，3次/d，根据患者收缩压水平和低血压症状或体征调整剂量，可下降至0.5mg，3次/d，或上调至最大剂量2.5mg，3次/d。每2周调整一次剂量，8周后维持剂量稳定至16周。治疗周期共16周。

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研究终点

主要终点事件：基线至治疗16周时6分钟步行距离（6MWD）的变化。次要有效性终点包括：从基线至治疗16周时肺血管阻力（PVR）的变化、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）的变化、WHO心功能分级的变化、临床恶化的时间、Borg呼吸困难评分的变化、EQ-5D生活质量评分的变化和肺高血压生活质量（LPH）问卷评分的变化。安全性：所有存活患者随访30天，评价不良反应。

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研究结果

（1）基线特征：例CTEPH患者年龄（59±14）岁，女性例（占66%），不适合手术患者占72%，术后患者占28%，基线6MWD为（±80）m。（2）药物剂量：治疗16周时77%患者达到最大剂量2.5mg，3次/d。另外，达到剂量2.0mg，3次/d，1.5mg，3次/d，1.0mg，3次/d和0.5mg，3次/d的患者比例分别为12%、6%、4%和1%。（3）主要终点事件：在意向治疗（ITT）人群中分析显示，治疗16周时利奥西呱组的的平均6MWD增加39m，而安慰剂平均6MWD降低6m，两组最小二乘均值差为46m（95%可信区间CI为25~67m，P0.））（图1）。敏感性分析和在符合方案（PP）人群中分析得出一致结论。图16分钟步行距离随治疗时间较基线的平均变化值（摘自Ghofrani等[1]研究）

（4）次要有效性终点：

①PVR水平：利奥西呱组PVR平均下降dyn·s·cm-5，安慰剂组PVR平均上升23dyn·s·cm-5，两组最小二乘均值差为-dyn·s·cm-5（95%CI为-~-dyn·s·cm-5，P0.）；

②NT-proBNP水平：与安慰剂组比较，利奥西呱组显著降低NT-proBNP水平，两组最小二乘均值差为-pg/mL（95%CI为-~-45pg/mL，P0.）；

③生活质量评分：与安慰剂组比较，利奥西呱组显著改善WHO心功能分级（P=0.）、Borg呼吸困难评分（P=0.）和EQ-5D评分（P0.）；

④mPAP水平：利奥西呱组显著降低mPAP水平，与安慰剂组比较最小二乘均值差为-5mmHg（95%CI为-7~-3mmHg，P0.）；

⑤心输出量（CO）：利奥西呱组显著提高CO水平，与安慰剂组比较最小二乘均值差为0.9L/min（95%CI为0.6~1.1L/min，P0.）。（5）安全性：最常见的严重不良反应是右心衰竭（利奥西呱组3%，安慰剂组3%），晕厥（利奥西呱组2%，安慰剂组3%）和咯血（利奥西呱组2%）。药物相关的严重不良反应在利奥西呱组包括3例晕厥（占2%），1例胃炎、急性肾衰竭和低血压，对照组1例晕厥和创伤。

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研究结论

利奥西呱治疗16周可以显著改善不适合外科肺动脉内膜剥脱术或外科术后仍有持续性或复发性肺高血压的CTEPH患者6分钟步行距离、肺血管阻力及其他次要有效性终点。

CHEST研究中期分析（1年随访）结果

在治疗16周时完成CHEST-1研究的例患者中，例（占98%）进入CHEST-2研究。CHEST-2是一项开放标签的扩展研究，评价利奥西呱长期治疗CTEPH的有效性和安全性。例患者中有例（占89%）进行中期分析（年3月），即有1年研究结果。结果显示，利奥西呱改善6MWD和WHO心功能分级的效果在1年时仍然存在，与CHEST-1基线比较，利奥西呱治疗1年时6MWD提高（51±62）m，47%患者WHO心功能改善，50%患者WHO心功能稳定，3%患者WHO心功能恶化。安全性方面，CHEST-2观察到的不良反应与CHEST-1类似。因此，CHEST-2研究得出结论，利奥西呱长期治疗CTEPH可以持续改善患者的运动耐量和心功能直至1年，且耐受性良好。

CHEST研究最终分析（2年随访）结果

该分析纳入参加CHEST-2研究的例CTEPH患者，中位治疗周期为周（范围2~周），总的利奥西呱暴露为人年。随访过程中24例（占10%）患者死亡，Kaplan-Meier生存曲线法估测CTEPH患者1年生存率（95%可信区间CI）为97%（93%~98%），2年生存率（95%CI）为93%（89%~96%）。53例（占22%）患者出现临床恶化事件，Kaplan-Meier生存曲线法估测CTEPH患者1年无临床恶化事件发生率（95%CI）为89%（84%~92%），2年无临床恶化事件发生率（95%CI）为82%（77%~87%）。

单变量分析显示：

①基线时6MWD≥m，或随访时6MWD≥m、或随访焦基线时6MWD提高≥43m与总生存率高独立相关。

②基线时NT-proBNPpg/mL，或随访时NT-proBNPpg/mL与总生存率高独立相关，但随访较基线NT-proBNP下降≥pg/mL与总生存率无关。

③基线时或随访时WHO心功能分级I/Ⅱ级与Ⅲ级/Ⅳ级，及基线至随访时WHO心功能分级变化均与总生存率无关。

多变量分析显示：

①基线时6MWD和NT-proBNP水平是总生存率的独立预测因素（P值分别为0.和0.）。

②随访时6MWD和NT-proBNP水平也是总生存率的独立预测因素（P值分别为0.和0.）。

③随访较基线时6MWD的变化也是总生存率的独立预测因素（P=0.7）。

④基线时及随访时WHO心功能分级与总生存率无关，但与无临床恶化生存相关。常见的严重不良反应包括晕厥（10%）、肺高血压恶化（8%）和右心衰竭（7%）。因此，该分析结果表明，CTEPH患者长期应用利奥西呱是安全的、有效的，可以提高患者6MWD、改善WHO心功能分级和降低NT-proBNP水平，而基线或随访时6MWD和NT-proBNP水平是CTEPH患者长期预后的预测因素。（本文供稿编辑：邹长虹）

参考文献

[1]GhofraniHA,D’ArminiAM,GrimmingerF,etal.Riociguatforthetreatmentofchronicthromboembolicpulmonaryhypertension[J].NEnglJMed,,(4):-.（查看