BNP和NTproBNP结果判断一定要

作者简介：

张真路

检验中心主任/教授（医学博士）

武汉大学附属亚洲心脏病学院

医院检验中心主任

主要兼职：

1）中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员

2）中国心胸血管麻醉学会临床与检验分会副主任委员

3）中华医学会病理分会心血管病专业委员会副主任委员

4）中国医师协会检验分会心脑血管疾病专业委员会副主任委员

5）中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会心脏肿瘤病理学组委员

6）中华医学会检验学会武汉市检验分会常委

7）中华临床实验室管理电子杂志第一届编辑委员会委员

8）《中华检验医学杂志》编审专家

学术方向：

从事临床检验、病理诊断工作33年。有较丰富的临床检验技术、临床病理诊断及实验室管理经验。近年来多次在临床心血管专业及检验专业全国性学术会上做大会专题报告。参入“NT-proBNP临床应用中国专家共识”和“高敏肌钙蛋白在ACS诊断中的应用中国专家共识”等中国专家共识6项，负责起草“血小板功能检测在抗血小板治疗中应用建议”。近几年就心血管疾病相关检验，在《中华检验医学杂志》,《中华心血管病杂志》和《中华病理学杂志》发表、参入“共识”及“专家论坛/述评”文章11篇。

摘要

B型利钠肽和N端B型利钠肽原(BNP/NT-proBNP)的检测对心力衰竭(HF)患者的诊断、疗效观察及预后判断等方面具有十分重要的作用。但BNP/NT-proBNP检测的实验室影响因素及结果判断要考虑的影响因素又很多，且HF又是许多疾病发展的一个终末阶段，病情变化会十分复杂。故临床针对具体患者应用时，一定要考虑该患者抽血时的具体情况，充分了解分析后阶段要考虑的因素，切实结合“临床背景”，这样BNP/NT-proBNP这一检验项目在临床中的应用才会更有价值。

关键字

BNP/NT-proBNP；分析后阶段；临床背景；临床应用

B型利钠肽(B-typenatriureticpeptide，BNP)的发现和应用，在心血管病学发展史上具有里程碑意义。特别是年，世界上第一台床边检测BNP的设备问世以来，关于BNP的研究及临床应用广受医学界的。在年，BNP的检测就被评为国际医学十大新闻和最值得的十大临床医学成就之一。现在关于BNP/N端B型利钠肽原(NT-proBNP)的研究文章成千上万，并且全球心血管领域权威机构及美国临床生化学院(NationalAcademyofClinicalBiochemistry，NACB)都把它作为不可缺少的心脏标志物列入到相关指南中。在我国于年和年分别也制定出相关共识、指南，并且医院在检测BNP/NT-proBNP。随着临床的不断，随之而来的困惑也在增多。常听到：临床症状还好，患者的BNP/NT-proBNP怎么这么高!或者是：患者的BNP/NT-proBNP怎么不高呢?等等。而面对这些质疑，检验科只是简单地告诉临床：质控没问题，设备、试剂都没问题。对于这样的回答，临床医生显然是不满足的。

面对质疑和不满，检验工作者应该怎么办?检验专业应该有更多的“临床意识”，要多做些检验医师该做的事。检验工作者不仅要做好，还要让临床了解透彻，不能简单地看指标箭头来判断。要提示临床，任何实验结果都不能脱离“临床背景”。

什么是BNP/NT-proBNP检测结果判断的“临床背景”呢?笔者认为临床与检验要知道下列的几个关键点。第一，要知道神经内分泌激素在心力衰竭(heartfailure，HF)发病作用机制中的重要性，即对HF病因学的了解发生了根本改变。具体而言，神经内分泌激素特别是肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统在HF病变发展中所起的作用。第二，要知道心脏也是内分泌器官，即哪些因素会引起心脏利钠肽系统(NPs)的释放?释放后其起什么生理病理作用?第三，也是很重要的一点，即NPs检测结果判断要考虑的影响因素。因为目前还没有一项常规检验项目的实验室影响因素会如此受到，相关指南有专门章节的要求。第四，须强调HF是许多疾病发展的一个终末阶段，病情变化会十分复杂，故要避免把复杂的HF问题过于简单化，特别是HF合并多器官系统病变时，不应以单一的BNP/NT-proBNP指标来指导解决复杂的临床问题，其不是一个“独立诊断试验”，靠其能解决一切问题。具体问题一定要结合具体患者具体分析，当它和其他有用的测试与内科医师的临床技能结合在一起时常常能发挥最大的价值。

强调这些的关键点就是在具体应用中落实——临床背景。

一、了解神经内分泌激素在HF病变中所起的重要作用

近20年，人们对HF病因学的认识由血流动力学学说转变为神经内分泌学说。人们对HF药物治疗理念发生重大转变，从改善血流动力学进展到重点改善患者的RAAS及SNS等神经内分泌紊乱。慢性HF治疗最重要的进展是拮抗神经体液的药物应用于临床。在慢性HF的发生发展机制中，心室重构是最重要的环节。抑制神经体液的过度激活可以抑制心室重构的进展，并以此抑制慢性HF的发展。复杂神经系统的活化对疾病的恶化起着至关重要的作用。

由此可见，RAAS、SNS及抗利尿激素等在HF的发生及发展进程中起到至关重要的作用。随之带来的变化是，HF治疗药物如ACEI/ARB，β受体阻滞剂，利尿剂等的广泛临床应用。

二、引发心脏释放NPs的病理生理因素有哪些?释放后起什么病理生理作用?

心脏是一个内分泌器官。当室壁张力增加、心室扩张和(或)压力增加等(容量超负荷)，低血流量、低血压及心肌缺血等情况出现时，会引发心脏释放NPs(主要包括ANP、NT-proANP、BNP、NT-proBNP等)，当然也会有proANP、proBNP等的释放入血。所以检测到血中BNP/NT-proBNP的升高一定是出现了上述问题。当然，BNP/NT-proBNP的升高除HF外，其他伴随有心内压力增高的所有心脏条件，即许多夹杂症，如CAD，瓣膜性疾病或孤立性心房颤动等都会导致NP升高。故在临床具体应用中要考虑心脏疾病血流动力学方面的复杂性。

NPs水平升高还可能反映机体的应激状态，包括败血症、肺病、肾功能不全，甚至非重要的心脏疾病存在，这些反映是心脏的应激状态，而不是心脏疾病的标志。饮食习惯如钠的摄入也会影响到NP水平。

所释放的NPs(特别是ANP和BNP)起什么作用呢——其会拮抗RAAS和SNS，具有利钠、排水，舒张外周血管，减轻心脏负担的作用。具体作用而言，针对心脏其抗纤维化(BNP、CNP)，抗肥厚(ANP)；针对血管其使动脉和静脉血管舒张，抑制血管平滑肌有丝分裂，内皮细胞增殖(CNP)，体液从脾脏的脉管系统渗入淋巴管提高毛细血管导水率等作用；针对肾脏，其升高肾小球滤过率(ANP)、利钠、利尿及抑制肾素释放；针对内分泌系统其神经激素抑制作用包括，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制交感神经系统、抑制精氨酸抗利尿激素、抑制内皮素-1；针对代谢，其具脂解作用；针对中枢神经系统，其具备抑制口渴及盐的需求，抑制交感神经传递，抑制抗利尿激素。

NPs与RAAS和SNS等的长期相互拮抗作用会导致心肌纤维化及肥厚加重。同样，我们不难理解的是，有些严重HF患者，由于其心肌纤维化严重，其释放BNP/NT-proBNP的能力会受到限制。

三、结果判断要考虑的因素

(一)临床治疗措施对结果判断的影响

结果判断时要考虑抽血时机的影响。需强调的是，第一，在血流动力学稳定的情况下／体积负荷最小时，BNP/NT-proBNP值才能客观地评价心功能状态——要注意患者抽血当时的“干、湿”状态，即基线水平称为“干”，而由于急性压力或容量负荷过重时的水平为“湿”。当发生失代偿HF时，患者的BNP水平将是其基线BNP与容量负荷过重程度的叠加结果。第二，由于BNP具有利钠、利尿、扩血管、拮抗RAAS和SNS的作用。所以，凡是参与促进这一神经内分泌轴激活的激素，如肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺素，都会引起BNP/NT-proBNP水平的升高。同样，这些激素的拮抗剂及可使这些激素降低的药物，如ACE-I抑制剂、β-受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂和利尿剂等会使BNP/NT-proBNP浓度下降。另外，沙坦类、胺碘酮也会使其降低，而洋地黄类药物会使其升高。第三，注意外源性含BNP成分药物对检测结果的影响。奈西立肽(nesiritide)是人类重组BNP分子(至于为什么在内源性BNP浓度已很高的情况下给予外源性BNP治疗仍有效的原因还不很清楚)。BNP检测结果在5个半衰期(2h)后则不会受其影响，而NT-proBNP的检测则不受该药物的影响。

(二)检测结果对治疗效果及预后判断要考虑的因素

临床要区分“湿BNP水平”与“最优容量BNP水平”。两者如何判断?判断湿BNP水平有下列几点需考虑，超过患者最优容量BNP水平的25％～50％的任意BNP水平；如果患者就诊于急诊室，BNPpg/ml；治疗后其水平迅速下降。最优容量BNP水平的判断要考虑，达到最优液体负荷状态时的BNP水平；与心功能分级及预后相关；依赖于病情严重程度，BNP水平可能波动在20～pg/ml；治疗后BNP水平下降缓慢。出院时最优容量BNP水平(干BNP)越低，患者再入院的可能性就越小，了解患者的基线最优容量BNP水平对于调整患者的治疗非常重要。BNP水平明显高于基线水平(20％～50％)，通常意味着平均容量负荷过重，BNP水平先前正常，而目前pg／ml，则通常与容量负荷过重有关。

在解释50％的浓度改变与临床治疗相关时，应十分谨慎。考虑到检测不精密度，特别是BNP/NT-proBNP均表现出较高的个体内生物学变异。当两次检测浓度变化，一般认为升高要达到85％，降低时要达到46％才有临床意义——建议动态观察(但每天频繁检测是不必要的)。

急性HF治疗有效者NT-proBNP水平迅速降低，达30％以上较有价值。如果没有基线NT-proBNP信息，也可将NT-proBNP急性期治疗目标定为pg/ml。而针对慢性HF的诊断，其“排除”诊断——最佳范围在～pg/ml(阴性预测值在92％～％)。而“诊断”截点则难以确定——总体水平低于急性HF。，需要做出的鉴别诊断较多，包括许多非HF性疾病，如慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、心房颤动等——结合病史、临床表现和其他检查手段。我国目前尚无较大病例数的比较研究。建议采用年ESC《欧洲急性与慢性心力衰竭诊疗指南》，慢性HFNT-proBNP排除和诊断截点：pg／ml可能性甚小；pg/ml十分可能；“灰区”则诊断不确定——需鉴别诊断(结合临床表现、心电图、胸片和超声心动图的指标)。NT-proBNP水平是慢性HF最强的独立预后因素之一，并适用于不同严重程度的心力衰竭患者。

有效的HF治疗会伴随NT-proBNP的降低。关于NT-proBNP在冠心病中的应用，ACS患者血浆NT-proBNP水平增高程度和持续时间与心肌．梗死的范围和左一心功能不全的程度成正比。其值越高则死亡风险越大——预测死亡的能力与预测以后泵衰竭发生的能力有关，而不是预测缺血事件的再发。NT-proBNP是稳定性和不稳定性冠心病重要的独立预后因素，有助于预测以后发生HF或死亡的危险。建议急性ACS患者就诊时检测，作为预后判断及治疗决策的依据(24～72h后和3个月后复查)。稳定性冠心病患者，则6～8个月测1次，作为预后判断的参考。

(三)检测结果是否“正常”要因人而异——避免“一刀切”

BNP/NT—proBNP水平应理解为一个连续的变量。但为了具体应用的简单化，有必要设定临床诊断临界值(cut-off值)。但临界值的设定应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能等对BNP/NT-proBNP结果判断的影响——相关人群诊断HF的临界值会不同。

1．年龄、性别因素：由于BNP/NT-proBNP值会随着年龄的增加而增加，且女性会高于男性。(1)关于NT-proBNP：美国FDA建议的健康人群参考值：75岁以下者pg/ml；75岁以上者pg/ml。欧洲心脏病学会建议，男性：50岁以下者84pg/ml，50岁以上者pg/ml；女性：50岁以下者pg/ml，50岁以上者pg/ml(女性明显高于男性)。针对急性HF的排除截点：pg/ml；诊断截点：50岁以下为pg/ml，50～75岁为pg/ml，75岁以上pg/ml。(2)关于BNP：一般情况，90％健康成年人BNP20～25pg/ml。慢性HF诊断合适的临界值pg／ml(排除HF)；～pg/ml(灰区值)；pg／ml(诊断心力衰竭)。(3)所谓“灰区”，即所代表的BNP/NT-proBNP水平的区域通常存在临床不确定性。BNP灰区：～pg/ml；NT-proBNP灰区：50岁～pg/ml，50～75岁～pg/ml，75岁～pg/ml。具体可能为HF程度较轻或非急性HF原因所致(如心肌缺血、心房颤动、肺部感染、肺癌、肺动脉高压或肺栓塞等)。

2．肥胖因素：由于脂肪组织中丰富的NP清除受体，循环中BNP水平与体重指数成反比(下降17％)，当BMI3.0时，BNP相应的临界下调为67pg/ml。HF患者NT-proBNP影响小于BNP，且目前无具体数据。

3．肾功能因素：由于BNP，特别是NT-proBNP其清除途径之一为肾脏，故血中BNP/NT-proBNP水平会随肾功能损伤程度加大而升高。如果GFR60ml/min则要考虑调高临界值(BNP上升为ng/ml)。许多研究支持肾功能的影响NT-proBNP大于BNP(也有少量研究评价影响相同)。BNPpg/ml时，这种情况大部分是由于肾功不全的影响所致，而并非反映相应程度的HF。

4．BNP/NT-proBNP的结果单位均应以“ug/L(pg/ml)报告，而非pmol/L。

5．BNP与NT-proBNP不能混用，有研究证实两者变化有不同步现象。有下列公式试图平衡两者分析浓度NT-proBNP=3.48pm×BNP-19pm，但并未得到认可。

6．建议各实验室要确认自身检测系统和应用人群的参考范围。参考值上限应取第97.5百分位值，并根据年龄(每10年)及性别分组分别建立。应该通过ROC曲线来评估临床结果，选择用于诊断的最佳医学决定临界值(建议设双临界值)。

7．除生理因素外，地域和种族差异也可能影响NT-proBNP的参考值。例如：我国健康人群参考值略低于国外人群数值。饮食习惯，如盐的钠摄入会影响到NP水平。

8．BNP/NT-proBNP检测参考范围非常依赖所使用的分析方法。美国Biosite公司和美国雅培公司之间有15％～20％的差异，这是由于不同的检测系统使用不同的抗原识别位点所致。

(四)关于BNP与NT—proBNP各自的优势。

BNP和NT-proBNP在筛选心功能不全时具有相等的精度。BNP由于半衰期短，对观察治疗效果反应快，受肾功能的影响较小。但体外稳定性较差，标本采集要求较高(需用塑料试管，且只能用乙二胺四乙酸抗凝)，2h内会受外源性含BNP成分药物影响。而NT—proBNP，半衰期长，对治疗效果的反应较迟缓，但体外稳定，含量较高，且对样本的采集要求较低(血清、血浆都可，推荐用血清)，故其对早期心功能损伤阶段的诊断较有优势，并不受外源性含BNP成分药物影响。

随着检验医学的不断进步，必将会有更多的检验项目运用到临床实践中。为了使这些项目能更好为临床服务，检验工作者必须要有更多的“临床意识”，除了“好好做”外，还要向临床提供更多的分析后阶段知识，这样才是“完整”的检验工作。分析后阶段应该是今后检验医学工作的重点。

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