聚焦免疫共话肾事利妥昔单抗治疗特发

星视界

膜性肾病是导致成人肾病综合征的常见原因之一，根据其病因可分为特发性、继发性以及家族性三大类。相关流行病学资料表明：原因未明的特发性膜性肾病约占膜性肾病的2/3。5月5日，「星视界—聚焦免疫共话肾事」线上直播会议就「利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病病例分享」展开讨论。

本次会医院杨向东教授担当主持，医院陈兵教授进行病例分享，并由中国医院姚丽教授、医院许冬梅教授进行交流点评。

杨向东教授

病例分享

本次病例分享内容的主题为「B细胞与免疫系统」。造血干细胞可分化成B1和B2两系统。B1细胞为T细胞非依赖性细胞、具有自我更新能力，主要定居于腹腔和胸腔及肠道黏膜固有层中，是先天免疫系统的一部分；B2细胞为T细胞依赖性细胞，主要定居于外周淋巴器官，在抗原和Th细胞的辅助下分化为浆细胞，产生抗体，行使体液免疫功能，同时生成记忆B细胞，而特异性CD（分化簇）标记如CD20、CD在其分化过程中产生重要作用。

陈兵教授

CD20主要存在于前B细胞、不成熟B细胞和记忆B细胞的钙通道蛋白，促进B细胞增值和分化。CD20单抗与之结合后，活化酪氨酸激酶受体途径、丝裂原活化蛋白激酶途径及磷酸酯酶C-γ途径的信号通路活化，进而通过补体介导和抗体途径介导的细胞毒作用引起B细胞凋亡。利妥昔单抗（CD20抗原是RTX）属于B细胞抑制剂，近年来开始运用于免疫介导的肾小球疾病，可选择性杀伤并清除B细胞，减少循环抗体的产生，减轻机体免疫反应。

RTX目前主要3种治疗方式：（1）m2×4周；（2）1g*2(D1，D15)；（3）根据B细胞滴定。

病例分享（一）

女性，22岁，于年6月1日入院。

主诉：蛋白尿2年余。

患者2年前无明显诱因出现下肢水肿，呈对称凹陷性，无尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无皮肤紫癜及出血点，无口干、眼干，无脱发、畏光，诊断为肾病综合征。

年5月于医院住院治疗，查抗磷脂酶A2受体抗体28.85RU/ml，抗核抗体1:阳性、DS-DNA及SM正常，感染指标、血管炎抗体系列、免疫球蛋白、补体未见明显异常，行肾脏穿刺术，根据术后病理显示：膜性肾病（Ⅱ期），出院给予激素6片/d+环孢素胶囊治疗，患者应用激素+环孢素胶囊规律治疗1年，激素减至3片/d，病情未见好转。

年4月1日开始应用醋酸泼尼松片6片/d+环磷酰胺治疗，激素逐渐减量，目前醋酸泼尼松3片/d已服用1月。

年5月23日最后1次应用环磷酰胺，目前累积量9.0g，蛋白尿部分缓解。年4月20日检查结果显示，白蛋白38g/L，24h尿蛋白定量7.09g/24h，查抗磷脂酶A2受体抗体65RU/ml。

年6月2日感冒后复查：白蛋白29.4g/L，24h尿蛋白定量5.99g/24h，抗磷脂酶A2受体抗体70RU/ml，建议住院行利妥昔单抗治疗，门诊以“肾病综合征”收入院。

治疗方案

激素减停方案：泼尼松10mg，每天一次，每月减一片，逐渐减停。

利妥昔单抗治疗：分别于年6月9日、7月9日、7月16日、7月23日以利妥昔单抗mg静滴。

抗凝治疗：住院期间低分子肝素0U，每日一次，后改为双嘧达莫2片/次，3次/日。

对症治疗：培哚普利片4mg/d；琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mg/d；阿托伐他汀1片/d。

患者治疗方案折线图

出院随访

年9月7日抗磷脂酶A2受体抗体＜2RU/ml，白蛋白40g/L，24h尿蛋白定量1.15g。

年11月9日抗磷脂酶A2受体抗体＜2RU/ml，24h尿蛋白定量0.85g。

年2月1日抗磷脂酶A2受体抗体＜2RU/ml，白蛋白48g/L，24h尿蛋白定量0.43g，总B细胞数CD.61%。

3月14日入院复查：淋巴细胞绝对值1.45×/L、血红蛋白g/L；生化：白蛋白41g/L、尿素3.8mmol/L、肌酐57.2μmol/L、尿酸μmol/L；尿常规：红细胞4.00/HPF、蛋白1+；凝血五项正常；24h尿蛋白定量：0.55g/24h。

3月16日、23日分别给予利妥昔单抗mg，无不适，累积共3.0g。

患者出院随访折线图病例分享（二）

男，55岁，于年6月19日入院。

主诉：双下肢水肿1月余。

患者于1月余前无明显诱因出现双下肢水肿，伴尿中泡沫增多，尿液浑浊，夜尿1次/晚，无少尿，无腰痛，偶有眼干，无口干，无反复口腔溃疡，无光敏，无关节肿痛，无周身紫癜及皮疹。

相关检查显示：白蛋白28.6g/L，尿素3.93mmol/L，肌酐70.2μmol/L，总胆固醇6.78mmol/L，低密度脂蛋白4.07mmol/L，甘油三酯3.26mmol/L，血糖11.3mmol/L，尿蛋白3+，尿隐血3+，尿葡萄糖2+。

门诊以“肾病综合征”收入院。高血压病史2年余，发现血糖升高半月余。

患者肾穿刺活检结果

治疗方案

利妥昔单抗治疗：分别于年7月2日、7月9日、7月29日、8月5日静脉滴注利妥昔单抗mg。

抗凝治疗：住院期间低分子肝素0U，每日一次，后改为吲哚布芬片，半片/次，每日2次。

对症治疗：二甲双胍0.5g/次，每日3次；格列喹酮片1片/次，每日3次；阿卡波糖1片，每日3次；阿利沙坦酯片1片/d；阿托伐他汀钙片1片/d；托拉塞米片1片/d；螺内酯1片/次，每日2次（水肿时间断服用）。

出院随访

年10月27—30日24小时尿蛋白定量1.28g/24h，尿量ml。细胞免疫：总B细胞绝对数0.48/ul，抗磷脂酶A2受体抗体＜2RU/ml，尿常规：蛋白2+，大便常规正常，生化：白蛋白33g/L、葡萄糖5.5mmol/L、血脂正常、尿素3.8mmol/ml、肌酐62.2μmol/L，血常规：血红蛋白g/L、淋巴细胞绝对值1.×/L，24h尿蛋白定量1.56g/24h。

年2月26日血常规：淋巴细胞绝对值1.27×/L，肝功+生化：白蛋白34.3g/L、总蛋白49.7g/L、肌酐61.1μmol/L、葡萄糖4.92mmol/L、钙2.16mmol/L、二氧化碳31.7mmol/L、AST14U/L、ALT13U/L，24h尿蛋白定量1.59g/24h、尿量1ml，抗磷脂酶A2受体抗体＜2.0RU/ml。再次给予两次利妥昔单抗mg，目前累积3.0g。

病例分享（三）

男，42岁，年7月19号入院。

主诉：发现蛋白尿1年余。

患者1年前查体时发现尿蛋白3+，无少尿，无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛，无发热、咳嗽，无腹痛、腹泻，无口干、眼干，无反复口腔溃疡，无关节疼痛，无皮肤紫癜等不适，未系统治疗。1月前患者自觉尿中泡沫增多，脚踝间断发生水肿，检查结果显示：血常规：白细胞6.39×/L，红细胞5.03×/L，血红蛋白g/L，血小板×/L，中性粒细胞3.17×/L，淋巴细胞2.02×/L，肝功生化：谷草转氨酶20U/L，谷丙转氨酶23U/L，总蛋白52g/L，白蛋白28g/L，球蛋白24g/L，葡萄糖5.2mmol/L，胆固醇10.0mmol/L，甘油三酯1.69mmol/L，低密度脂蛋白6.49mmol/L，尿素3.0mmol/L，肌酐82μmol/L，尿酸μmol/L，钙2.03mmol/L，磷1.23mmol/L，钾4.0mmol/L，尿常规：红细胞5.1/HPF，白细胞2.0/HPF，尿比重1.，尿蛋白3+，潜血2+。门诊以“肾病综合征”收入院。

患者肾穿刺活检结果

治疗方案

利妥昔单抗治疗：分别于年7月30日、8月7日、10月1日、10月8日静脉滴注利妥昔单抗mg。

抗凝治疗：住院期间低分子肝素0U，每日1次，后改为吲哚布芬片，0.5片/次，每日2次。

对症治疗：阿利沙坦酯片1片/d；阿托伐他汀钙片1片/d；肾炎康复片5片/次，每日3次；盐酸左西替利嗪1片/d。

出院随访

年8月30日生化：白蛋白34.0g/L、总蛋白55.8g/L、谷丙转氨酶56U/L、肌酐67.4μmol/L、总胆固醇5.57mmol/L、甘油三酯2.53mmol/L、低密度脂蛋白3.36mmol/L，血常规：嗜酸性粒细胞比率11.0%、淋巴细胞数1.57×/L。

年10月5日尿常规+沉渣：蛋白2+，肝功+生化：白蛋白31.6g/L、总蛋白51.4g/L、肌酐71.9μmol/L、血脂：总胆固醇6.3mmol/L、甘油三酯2.31mmol/L，24h尿蛋白定量4.61g/24h，尿量ml，细胞免疫：总T细胞百分数85.92%，总B细胞百分数0，总T细胞绝对数.2/ul，总B细胞绝对数0/μl，抗磷脂酶A2受体抗体＜2.0RU/ml。

年4月4日肝功+生化：白蛋白39.8g/L，24小时尿蛋白定量1.14g/24h、细胞免疫：B细胞百分数0.97%，抗磷脂酶A2受体抗体＜2.0RU/ml。

患者出院随访折线图

年4月4日：肝功+生化：白蛋白39.8g/L，24小时尿蛋白定量1.14g/24h、细胞免疫：B细胞百分数0.97%，抗磷脂酶A2受体抗体＜2.0RU/ml。

陈兵教授总结利妥昔单抗的应用经验，在初始优选选取对象时，可优先考虑：对常规治疗无效的患者；需要考虑生育的绝经前女性；身体虚弱的老年患者；对激素不耐受或者不愿应用激素的患者；合并糖尿病患者；合并肺部慢性炎症病变的患者：抗磷脂酶A2受体抗体高滴度的患者等。专家点评姚丽教授姚丽教授强调，膜性肾病在肾活检患者中比例较高，对于大量蛋白尿的患者，目前最常使用的用药方案是激素+环磷酰胺或者他克莫司，部分患者存在复发或激素抵抗状态，遇到上述情况，排除禁忌症，可以应用抗CD20进行治疗。目前的临床观察发现，抗CD20治疗效果良好，患者的尿蛋白会得到大幅度控制，但仍需